José de Felippe Junior

Spalholz em 1933, estudando o fígado de animais domésticos que haviam consumido plantas`` acumuladoras de selênio`` , Astragalus, Xylorriza, Oonopus e Stanleya, descobriu que o selênio era um elemento tóxico. Em 1957 o selênio foi identificado como nutriente essencial para o rato, carneiro e galinhas e somente 16 anos mais tarde, isto é, em 1973 foi considerado essencial nos mamíferos, ao se descobrir que a enzima glutationa peroxidase continha selênio em sua molécula. Nesta época surgiram os primeiros estudos epidemiológicos mostrando evidências concretas que o selênio realmente possuia efeitos anticarcinogênicos. A partir de 1975, os estudos em animais confirmaram as evidências epidemiológicas, evidenciando que muitos compostos de selênio possuíam grande atividade carcinostática. Em 1988, a observação que a oxidação da glutationa ( GSH ) pelo selenito de sódio ( Na2SeO3 ) , produzia aumento da geração do radical superoxido, abriu uma nova área de pesquisa do selênio como agente anticâncer .

O selênio é um nutriente essencial para todos os mamíferos, porém quando em excesso é tóxico. A toxicidade é devida à sua habilidade prooxidante, capaz de catalisar a oxidação dos tiois e simultâneamente gerar radical superoxido ( O2*). A citotoxicidade das substâncias que contém selênio é limitada àquelas capazes de gerar o anion selenito ( RSe-) ou os diselenitos. A carcinostase e a carcinotoxicidade ocorrem com níveis supra nutricionais de selênio e estão diretamente relacionadas com os seus efeitos tóxicos.

A toxicidade do selênio devida ao estresse oxidativo provoca morte celular por apoptose ou necrose das células cancerosas.

A toxicidade do selênio é combatida pelas reações de metilação e pela defesa antioxidante. A metilação do selênio gera metilselenitos, substâncias que não são tóxicas para o organismo. Quando a atividade prooxidante do selênio, excede as capacidades de metilação e de defesa antioxidante, surge o aumento da geração dos radicais livres. Este aumento dos radicais livres provoca o aumento da fagocitose e da apoptose celular , o que faz do selênio um elemento muito útil como antibacteriano, antiviral, antifúngico e anticâncer. Lembremos que as células de defesa , neutrofilos e macrofagos, matam os microorganismos e as células malignas fagocitadas, através dos radicais livres gerados no seu interior.

Em 1999 Barbara Pence da Universidade do Texas publicou artigo de relevada importância, na conceituada revista médica Free Radical in Biology & Medicine : `` Os compostos com selênio possuem disparada habilidade para provocar estresse oxidativo e induzir a apoptose no câncer``. Neste trabalho ela mostra o imenso valor do selênio na erradicação de vários tipos de câncer , agindo com gerador de radicais livres dentro da célula tumoral.

Lu em 1994, verificou que o selenito de sódio aumenta a atividade da endonuclease a qual provoca a clivagem do DNA e a conseqüente apoptose das células malignas.

Lanfear em 1994, mostrou que o selenito de sódio aumenta a expressão da proteina p53 e assim induz à apoptose. A proteina p53 é um supressor tumoral que inibe a progressão da proliferação das células malignas por interferir no ciclo celular e na apoptose.

Muito interessante é que a apoptose pode ser desencadeada independentemente de lesão do DNA e mesmo em células que não possuam o fenótipo p53 , pois descobriu-se que várias substâncias que possuem selênio na sua estrutura, inibem fortemente a cdK2 e a proteina kinase C , provocando a parada do ciclo celular e a morte celular.

É fato conhecido que a mitocondria possui um papel central na indução da apoptose em muitos tipos de células. Pois bem, Kim em 2002, na Universidade da Coréia mostrou que o selenito de sódio , provoca aumento da permeabilidade da mitocondria , diminuição do potencial de membrana mitocondrial e liberação de citocromo C , fatos esses capazes de induzir apoptose via lesão mitocondrial. Acresce que a liberação de citocromo C ativa a cascata das caspases , outra via de apoptose.

Vemos por todos estes estudos, que o selênio se aproveita de vários tipos de mecanismos para provocar apoptose nas células transformadas.

O selênio esta envolvido em mecanismos inibitórios que modificam os resíduos de cisteina das proteinas, formando seleno-trisulfitos (S-Se-S), selenilsulfitos (S-Se) ou disulfitos (S-S), diminuindo portanto a geração de GSH o que acarreta diminuição da proliferação celular.

O selênio também interfere no estado funcional do sistema tioredoxin / tioredoxin redutase provocando diminuição da transcrição de genes e inibindo o crescimento e a proliferação celular.

Barbara Pence conseguiu demonstrar citotoxicidade de vários compostos de selênio sobre queratinocitos em meio de cultura. Nestas condições a concentração de GSH cai drasticamente, aumentando o potencial redox intracelular. Ocorre leve aumento da indução da glutationa peroxidase, enzima antioxidante dependente de selênio, porém, este leve aumento não é suficiente para interferir no potencial redox. Finalmente, acontece aumento da 8-hidroxiguanosina indicando lesão oxidativa do DNA que no presente trabalho foi provocado pela geração de radical hidroxila (OH*) e do radical ``oxigen singlet`` ( O*) sob a ação do selenito de sódio.

Dos compostos de selênio utilizados pela autora, selenito de sódio, selenocistamina e seleniometionina, foi o selenito que se mostrou mais eficaz em provocar apoptose, seguido de perto pela selenocistamina. A seleniometionina foi a única que não conseguiu gerar radical superoxido (estresse oxidativo) e consequentemente não foi capaz de provocar lesão de DNA ou apoptose . O selenito provocou apoptose em 17% das células mesmo nas doses não tóxicas de 5 mcg/ml. Quando se empregou a dose de 10 mcg/ml o número de células em apoptose aumentou drasticamente e chegou aos 99%. O selenito de sódio foi tóxico porque ele formou selenodiglutationa que foi reduzida a anion selenopersulfide (GSSe-), que na cadeia de oxido redução produz o radical superoxido.

De grande valor prático é sabermos que o aumento da geração de radical superoxido e a oxidação do GSH, são dose dependentes. Níveis tóxicos marginais de selênio aumentam os níveis intracelulares de GSH como mecanismo de proteção, entretanto quando os níveis tóxicos de selênio são alcançados acontece um pronunciado estresse oxidativo seguido da drástica redução do GSH intracelular com a conseqüente lesão de DNA e apoptose das células malignas.

Zhong em 2001, mostrou o efeito do selenito de sódio sobre as células do câncer de próstata humano, LNCaP. Para comparar os efeitos agudos e crônicos do selênio, o autor utilizou dois tipos de linhagens : uma adaptada ao selênio por 6 meses e outra não adaptada. Após exposição aguda ao selenito, ambas linhagens exibiram lesão mitocondrial e morte celular por apoptose. Após exposição crônica ao selênio ambas linhagens mostraram inibição do crescimento provocada por parada do ciclo celular e somente leve apoptose. Este trabalho nos mostra que tanto o uso agudo como o crônico do selenito provocam efeitos maléficos para as células do câncer de próstata humano.

Zheng em 2002 mostrou que o ácido ascórbico juntamente com o selenito de sódio diminui marcantemente a velocidade de crescimento e o índice mitótico de células do hepatoma humano, BEL-7402. Eles provocam diminuição dos sinais histológicos de malignidade, diminuição da alfa feto proteina, diminuição do gamaGT e melhoram o índice de maturação ou diferenciação celular. Observa-se também um grande aumento da geração de peróxido de hidrogênio (H2O2) aliado a uma diminuição muito grande dos níveis de GSH. Os resultados indicam que as células do hepatoma humano experimentaram uma verdadeira rediferenciação celular (mudança do estado maligno para o estado benigno) e uma profunda inibição da proliferação celular.

Outros trabalhos mostraram que o selenito de sódio induz apoptose e lesão oxidativa nas células da leucemia e do carcinoma coloretal humano em cultura.

Shen em 2000, mostrou que o GSH possui um duplo papel no efeito do selênio sobre as células cancerosas: a- o GSH age como antioxidante, protegendo a célula contra o estresse oxidativo e a apoptose ou b- o GSH age como prooxidante, facilitando o estresse oxidativo e a apoptose induzida pelo selênio. Quantidades supra nutricionais de selênio em uma primeira fase aumentam os níveis de GSH como mecanismo de defesa (efeito antioxidante), porém, logo a seguir com a continuidade e a permanência do selênio acontece grande produção de H2O2 , que acarreta uma drástica diminuição do GSH e os efeitos citotóxicos para a célula cancerosa. A superoxido dismutase, a catalase e a desferroxamina atenuam significantemente os efeitos apoptóticos do selênio.

Recentemente foi descoberto um outro efeito importante do selênio como agente anticâncer. Jiang em 1999, mostrou que o aumento da ingestão de alho enriquecido com selênio na forma de selenito de sódio ou Se-metilselenocisteina, provoca a redução da densidade dos microvasos dentro do tumor, no carcinoma de mama de rato. Isto significa que o selênio possui a propriedade de inibir a angiogênese, efeito de muita relevância para a inibição do crescimento dos tumores sólidos.

De fato o selênio inibe a produção tumoral do VEGF ( vascular endotelial growth factor ), inibe a expressão do MMP-2 ( matrix metalo proteina – 2 ) nas células endoteliais e inibe a progressão do ciclo celular das células endoteliais. Outro maneira do selênio inibir a angiogênese é através da inibição do NF-kappaB. Esses fatores em conjunto, reduzem a densidade da rede de microvasos intratumoral e fazem do selênio um excelente inibidor da angiogênese tumoral.

Outros efeitos importantes do selênio são: inibição do fator de sobrevivência celular NF-kappaB, ativação do sistema imune, efeito antitrombótico e inibição da DNA metiltransferase (demetilção).

O fator de transcrição nuclear NF-kappa B ativa genes associados à proliferação celular, à angiogenese e à supressão da apoptose , mecanismos que permitem a sobrevivência das células malignas e promovem a resistência do câncer à quimioterapia e radioterapia. Demonstrou-se que o selênio inibe o fator de transcrição NF-kappaB provocando portanto, diminuição da proliferação celular maligna, inibição da angiogênese tumoral e aumento da morte celular programada (apoptose).

O selênio em doses supra nutricionais aumenta a expressão da interleucina 2 ( IL-2 ) e ativa os linfocitos T. Ele ativa também a função das células CD56 (células natural-killer).

A deficiência de selênio se associa com o aumento da incidência de trombose arterial porque o selênio diminui a liberação de tromboxane B2, o que inibe a agregação plaquetária. Esta inibição de agregação plaquetária é benéfica nos pacientes com câncer, pois diminui o aparecimento de metastases. O ácido acetil salicílico e os antiinflamatorios em geral, inibem este efeito benéfico do selênio.

O selênio inibe a enzima DNA metiltransferase provocando a demetilação das regiões promotoras do DNA o que aumenta a expressão de genes anticâncer que foram silenciados pela metilação e provoca a diminuição da proliferação celular e o aumento da apoptose.

Fiala em 1998 mostrou que compostos orgânicos e inorgânicos de selênio são eficazes como agentes quimiopreventivos, tanto na fase de iniciação como nas fases pós iniciação, em vários tipos de tumores induzidos quimicamente em animais. Vários trabalhos têm mostrado que a inibição da DNA metiltransferase pode ser fator suficiente para a supressão ou mesmo a reversão da carcinogênese. Fiala demonstrou que o benzil selenocianato, o fenileno bis selenocianato e o selenito de sódio, são capazes de inibir a DNA metiltransferase em células do carcinoma de colon humano, in vitro, em concentrações baixíssimas, da ordem de 4 a 8 micromoles. O autor sugere que a inibição da DNA metiltransferase é o principal mecânismo de quimioprevenção do selênio, no estágio de pós iniciação da carcinogênese.

O selênio em doses sub tóxicas ( 1000 microgramas/dia no homem de peso normal) aumenta a função das células "natural killer" e aumenta a expressão dos receptores da interleucina-2 nos linfocitos T.

Estudo piloto no câncer ginecológico feito na Alemanha , empregando 300mcg/dia de selenito de sódio , evidenciou estimulo dos linfocitos B19 e das células ``natural killer `` e proporcionou aos pacientes uma melhor qualidade de vida. Não foram observados efeitos colaterais.

Em estudo randomizado e duplo cego do câncer de mama humano, Schumacher em 1999, mostrou diminuição dos efeitos colaterais da quimioterapia e radioterapia quando concomitantemente usava o selenito de sódio. Muito importante é o fato do selenito não interferir nos efeitos terapêuticos do tratamento convencional.

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