O cobre desempenha papel essencial na promoção da angiogênese. Folkman em 1971, foi o primeiro a descobrir que tumores com dimensões de aproximadamente 2 mm requerem angiogênese para crescerem e se desenvolverem Os tumores que adquirem a habilidade de formar novos vasos entram em uma fase de rápido crescimento e exibem maior potencial metastático.
Para o tumor crescer e se desenvolver é necessário a formação de novos vasos sangüíneos e para acontecer esta verdadeira neoangiogênese é preciso que esteja disponível uma quantidade suficiente de cobre.
De fato, a disponibilidade do cobre desempenhou papel fundamental na evolução da nossa espécie pelos seus efeitos na regulação do crescimento e da proliferação celular e possivelmente seja esta a razão de existirem tantos promotores da angiogênese dependentes dos níveis de cobre. O VGEF ( fator de crescimento endotelial vascular ) é um fator chave , talvez o fator dominante, na promoção da angiogênese tumoral e ele interage com numerosos fatores que promovem a angiogênese, pois bem, para o VGEF tornar-se ativo é necessário a presença de cobre.
O uso de drogas anti cobre na prática clínica requer a procura de uma ``janela terapêutica`` , na qual o nível de cobre possa ser reduzido o suficiente para inibir a angiogênese do tumor, sem interfirir com as suas funções vitais no organismo. Talvez esta janela possa ser obtida mantendo-se a concentração sérica de ceruloplasmina entre 5 e 15 mg/dl ( normal: 20 a 35 mg/dl ).
O tetratiomolibdato ( TM ), composto que contém molibdênio, é um agente anti cobre muito potente, de ação rápida e não tóxico. O TM produz no sangue um complexo tripartite com a albumina e o cobre , o que provoca a inativação do cobre no organismo. O seu emprego consegue diminuir a velocidade de crescimento de tumores em vários modelos animais e já existem resultados positivos em seres humanos. O TM é usado no tratamento da doença de Wilson.
In vitro o TM diminuí a produção de cinco mediadores pro angiogênicos: fator de crescimento endotelial vascular ( VGEF ), fator 2 de crescimento do fibroblasto, IL-1 alfa, IL-6 e IL-8. Em adição o TM inibe a atividade do NFkappaB e de outros fatores genicos de transcrição. Possivelmente a supressão do NFkappaB contribuindo para a inibição global dos fatores de transcrição pro angiogênicos, seja o principal mecanismo do efeito anti angiogênico da deficiência do cobre, induzida pelo TM.
O zinco bloqueia parcialmente a absorção do cobre e ao lado do molibdênio, tem sido usado para diminuir os níveis de cobre na doença de Wilson. Devido ao seu mecanismo de ação lento e gradativo, é utilizado no tratamento anti cobre de manutenção

Emprego do cobre como agente antiangiogênico anticâncer : estudos em animais

Brem em 1990, implantou tumor cerebral em ratos e coelhos com prévia deficiência de cobre ( dieta pobre em cobre e uso de penicilamine um quelante de cobre ) . Notou que nos animais cobre deficientes os tumores cerebrais eram marcantemente menores quando comparados com o grupo controle. No local do implante dos animais controle havia uma pletora de vasos neoformados , enquanto no grupo deficiente em cobre quase não havia neovascularização. Entretanto a sobrevida nos dois grupos foi semelhante.
Brewer utilizando o tetratiomolibdato ( TM ) como agente anti cobre, em camundongos portadores de sarcoma MCS205, conseguiu reduzir significantemente o crescimento tumoral e o mais importante, conseguiu aumentar a sobrevida destes animais.
Em um tipo de modelo de câncer de mama espontâneo em ratos susceptíveis geneticamente, a maioria deles desenvolvem o tumor no primeiro ano de vida. Durante o período de 270 dias, 18 dos 22 animais controle desenvolveram tumor de mama, enquanto que nenhum dos 15 animais que receberam o TM por gavagem apresentaram tumor visível ( havia pequenas formações tumorais microscópicas). A interrupção do TM , fez surgir tumoração visível. O tratamento com TM no grupo com tumor, estabilizou o crescimento tumoral por um longo tempo de observação. Vemos aqui o papel do TM , tanto na profilaxia como na parada do crescimento de tumores já estabelecidos.
Cox em 2001, mostrou os efeitos do TM como supressor do cobre e como agente indutor de antiangiogênese no carcinoma de células esquamosas de cabeça e pescoço. O TM reduziu em 28% as reservas de cobre do camundongo e juntamente provocou uma diminuição do volume tumoral de 3000 mm3 para 630mm3 ( redução de 4,7 vezes ). A densidade dos microvasos foi reduzida em 50% no grupo TM. Não foi estudada a sobrevida.

Emprego do cobre como agente antiangiogênico anticâncer: estudos clínicos

Usou-se o nível sérico de ceruloplasmina para controlar a terapia anti cobre. A ceruloplasmina foi mantida entre 5 e 15 mg/dl ( normal: 20 a 35 mg/dl ) por pelo menos 60 dias. Não se espera qualquer efeito antitumoral antes deste período, nem mesmo a diminuição do cobre no tumor, o qual é muito ávido por esse metal. O primeiro sinal clínico de deficiência de cobre é a anemia e o único efeito colateral do TM , poderoso quelante do cobre é justamente a anemia por deficiência de cobre. Mais recentemente Brewer optou por manter os níveis de ceruloplasmina em apenas 5 mg/dl, pois, não observou anemia nestas condições. A dose de TM em seres humanos foi de 120 mg/dia divididas em 6 doses.
Em 6 casos de câncer metastático , cinco mostraram estabilização da doença , sendo que um deles apresentou regressão da metástase pulmonar.
Em estudo clínico não controlado, 18 pacientes com 11 tipos diferentes de câncer metastático e que alcançaram as metas de ceruloplasmina entre 5 e 15 mg/dl, conseguiram a estabilização da doença por um período de 30 meses. Um paciente com condrosarcoma metastático e uma paciente com câncer de mama com metástases permaneceram estáveis pelo menos por 2,5 anos , época que foi escrito o trabalho . São necessários maior número de casos e trabalhos clínicos controlados para conclusões mais seguras.

1- Beckner ME. Factors promoting tumor angiogenesis. Cancer Invest 17: 594-623, 1999.
2- Brem S, Tsanaclis AM, Zagzag D. Anticopper treatment inhibits pseudopdial protrusion and invasive spread of 9L gliosarcoma cells in the rat brain. Neurosurgery 26: 391-396, 1990.
3- Brem S. Angiogenesis and cancer control: From concept to therapeutic trial. Cancer Control 6: 436-458, 1999.
4- Brem SS, Zagzag D, Tsanaclis AMC, Gatley S. Elkouby MP, Brein SE. Inhibition of angiogenesis and tumor growth in the brain: Suppression of endothelial cell turnover by penicillamine and the depletion of copper, an angiogenic cofactor. Am j Pathol 137: 1121-1147, 1990.
5- Brewer GJ, Dick RD, Grover DK, LeClaire V, Tseng M, Wicha M, Pienta K, Redman BG, Thierry J, Sondak VK, Strawderman M, Le-Carpentier G, Merajver SD. Treatment of metastatic cancer with tetrathiomolybdate, an anticopper, antiangiogenic agent: Phase I study. Clin Cancer Res 6: 1-10, 2000.
6- Brewer GJ. Copper control as an antiangiogenic anticancer therapy: lessons from treating Wilson's disease. Exp Biol Med (Maywood); 226(7): 665-73, 2001.
7- Cox C; Teknos TN; Barrios M; Brewer GJ; Dick RD; Merajver sd. The role of copper suppression as an antiangiogenic strategy in head and neck squamous cell carcinoma. Laryngoscope; 11(4 Pt 1): 696-701, 2001.
8- Dick AT, Bull LB. Some preliminary observations of the effect of molybdenum on copper metabolism in herbivorous animals. Aust Vet 21: 70-72, 1945.
9- Dick AT, Dewey DW, Gawthorne JM. Thiomolybdates and the copper-molybdenum-sulfur interaction in ruminant nutrition. J Agr Sci 85: 567-568, 1975.
10- Folkman J, Klagsburn M. Angiogenic factors. Science 235: 442-447, 1987.
11- Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem 267: 10931-10934, 1992.
12- Folkman J. Angiogenesis and breast cancer. J Clin Oncol 12: 441-443, 1994.
13- Folkman J. Anti-angiogenesis: New concept for therapy of solid tumors. Ann Surg 175: 409-416, 1972.
14- Folkman J. How is blood vessel growth regulated in normal and neoplastic tissue? Cancer Res 46: 467-473, 1986.
15- Folkman J. Tumor angiogenesis: Therapeutic implications. N Engl J Med 285: 1182-1186, 1971.
16- Folkman, J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid, and otherdiseases. Nat Med 1: 27-31, 1995.
17- George J. Brewer 1 .Copper control as na antiangiogenic anticarcer therapy: Lessons from treating. Exp. Biol Med Vol. 226 (7): 665-673, 2001.
18- Gradishar WJ. Na overview of clinical trials involving inhibitors of angiogenesis and their mechanism of action. Investigational New Drugs 15: 49-59, 1997.
19- Hu GF, Copper stimulated proliferation of human endothelial cells. J Cell Biol Chem 69: 326-335, 1998.
20- Khan MK, Miller MW, Dick RD, Van Golen K, Brewer GJ, Lawrence TS, Merajver SD. The combination of radiotherapy and the angiogenesis inhibitor tetrathiomolybdate ( TM ) improves the treatment of primary tumors in mice. Proceedings of the American Association for Cancer Research Special Conference on Angiogenesis and Cancer: From Basic Mechanisms to Therapeutic Applications, A43, 2000.
21- Khan MK; Miller MW; Taylor J; Gill NK; Dick RD; Van Golen K; Brewer GJ; Merajver SD. Radiotherapy and antiangiogenic TM in lung cancer. Neoplasia; 4(2): 164-70, 2002.
22- Linder MC, Houle PA, Isaacs E, Moor JR, Scott LE. Copper regulation of ceruloplasmin in copper-deficient rats. Enzyme 24: 23-35, 1979.
23- Luchese EB, Kiehl JDC. Availability of copper to rice plants., from peat applied to soils to the state of Parana, Brazil. Arquivos de Biologia e Tecnologia (Curitiba) 39: 481-489, 1996.
24- Mason J. The biochemical pathogenesis of molybdenum-induced copper deficiency syndromes in ruminants: Towards the final chapter. Irish Vet J 43: 18-21, 1990.
25- Merajver SD, Strawderman M, Northouse L, Brewer GJ. Treatment of metastatic cancer with tetrathiomolybdate: II. Long-term follow-up of a phase I study. Submitted for publication.
26- Merajver SD,Irani J, van Golen K, Brewer G. Copper depletion as an anti-angiogenic strategy in HER2-neu transgenic mice. Proceedings of the American Association for Cancer Research Special Conference on Angiogenesis and Cancer, B11, October, 1998.
27- Miller RF, Engel RW. Interrelations of copper, molybdenum and sulfate sulfur in nutrition. Fed Proc 19: 666-677, 1960.
28- Pan Q; Kleer CG; Van Golen KL; Irani J; Bottema KM; Bias C; De Carvalho M; Mesri EA; Robins DM; Dick RD; Brewer GJ; Merajver SD. Copper deficiency inducced by tetrathiomolybdate suppresses tumor growth and angiogenesis. Cancer Res; 62 (17): 4854-9, 2002.
29- Parke A, Basttacherjee P, Palmer RM, Lazarus NR. Characterization and quantification of copper sulfate-induced vascularization of the rabbit cornea. Am J Clin Path 137: 1112-1142, 1988.
30- Peña MMO, Lee J. Thiele DJ. A delicate balance: Homeostatic control of copper uptake and distribution. J Nutr 129: 1251-1260, 1999.
31- Raju KS, Alesandrii G, Zinche M, Gullino PM. Ceruloplasmin, copper ions, and angiogenesis. J Natl Cancer Inst 69: 1183-1188, 1982.
32- Ziche M, Jones J, Gullino PM. Role of prostaglandin E, and copper in angiogenesis. J Natl Cancer Inst 69: 475-448, 1982.