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Efeitos do selênio no Câncer: indução de apoptose, diminuição da proliferação maligna e antiangiogênese Prof. Dr. José de Felippe Junior
A toxicidade do selênio foi confirmada pela primeira vez em 1933 por Spalholz no fígado de animais domésticos que haviam consumido plantas `` acumuladoras de selênio`` : Astragalus, Xylorriza, Oonopus e Stanleya. Em 1957 o selênio foi identificado como nutriente essencial para o rato de laboratório, galinhas e carneiro. Nos mamíferos foi considerado essencial em 1973, quando se descobriu que a enzima glutationa peroxidade contém selênio. Nesta época surgiram os primeiros estudos epidemiológicos mostrando evidências que o selênio apresentava efeitos anticarcinogênicos. A partir de 1970 estudos em animais, confirmaram as evidências epidemiológicas, mostrando que muitos compostos de selênio possuíam grande atividade carcinostática. Em 1988, a observação que a oxidação da glutationa ( GSH ) pelo selenito de sódio ( Na2SeO3 ) , produzia radical superoxido, abriu uma nova área de pesquisa do selênio como agente anticâncer .
A toxicidade do selênio é elaborada pelas reações de metilação e pela defesa antioxidante. A metilação do selênio gera metilselenides, substâncias que não são tóxicos para o organismo. Quando a atividade pro oxidante do selênio , excede a capacidade de metilação e as defesas antioxidantes, surge o aumento de geração de radicais livres, com a consequente apoptose celular, o que faz do selênio um elemento muito útil como antibacteriano, antiviral, antifúngico e anticâncer. Lembremos que as nossas células de defesa , os neutrofilos e macrofagos, fagocitam e matam os microorganismos e as células malignas através dos radicais livres gerados no seu interior.
A carcinostase ocorre com níveis supranutricionais de selênio e está diretamente correlacionada com a sua toxicidade. A espécie catalítica tóxica do selênio é o anion selenide ( RSe-)
Tanto in vitro como em voluntários normais o selênio diminui a liberação de tromboxane B2 pelas plaquetas e inibe a agregação plaquetária e a sua deficiência está associada com aumento da incidência de trombose arterial. Estes efeitos são benéficos nos pacientes com câncer. Os efeitos acima descritos são inibidos pelo ácido acetil salicílico.
Em 1999 Barbara Pence da Universidade do Texas publicou artigo muito importante na conceituada revista médica `` Free Radical Biology & Medicine`` : Os compostos com selênio possuem disparada habilidade para provocar estresse oxidativo e induzir a apoptose no câncer. Neste trabalho ela mostra o imenso valor do selênio na erradicação de vários tipos de câncer , agindo com gerador de radicais livres dentro da célula tumoral.
O selênio é um nutriente essencial na dieta de todos os mamíferos, porém quando em excesso é tóxico tanto in vivo como em cultura de células. A sua toxicidade é devida à sua habilidade pro oxidante, catalisando a oxidação dos tiois e simultâneamente gerando radical superoxido ( O2*). A citotoxicidade do selênio é dose dependente e limitada às substâncias capazes de gerar o anion selenide ( RSe-) no metabolismo ou na redução de diselenides. A toxicidade do selênio devida ao estresse oxidativo provoca morte celular por apoptose ou necrose das células cancerosas.
Lanfear em 1994 , mostrou que o selenito de sódio aumenta a expressão da proteina p53 e assim induz à apoptose. A proteina p53 é um supressor tumoral que inibe a progressão da proliferação das células malignas por interferir no ciclo celular e na apoptose.
Lu, atribuiu a apoptose ao fato do selenito provocar aumento da atividade da endunuclease com a consequente clivagem do DNA. A apoptose pode ser desencadeada independentemente de lesão do DNA e mesmo em células que não possuam o fenótipo p53. Várias substâncias que possuem selênio na sua estrutura, inibem fortemente a cdK2 e a proteina kinase C, provocando parada do ciclo celular. O selênio esta envolvido em mecanismos inibitorios que modificam os resíduos de cisteina das proteinas, formando seleno-trisulfides ( S-Se-S), selenilsulfides (S-Se) ou disulfides (S-S), e portanto diminuindo a geração de GSH. É fato conhecido que a mitocondria possui um papel central na indução da apoptose em muitos tipos de células. Pois bem, em 2002 Kim da Universidade da Coréia mostrou que o selenito , provoca aumento da permeabilidade da mitocondria , diminuição do potencial de membrana mitocondrial e liberação de citocromo C , fatos esses capazes de induzir apoptose via lesão mitocondrial. A liberação de citocromo c também ativa a cascata da caspase , outra via de apoptose. O selênio também interfere no estado funcional do sistema tioredoxin / tioredoxin redutase provocando diminuição da transcrição e inibição do crescimento e da proliferação celular
Barbara Pence conseguiu demonstrar citotoxicidade de vários compostos de selênio sobre queratinocitos em meio de cultura. Nestas condições a concentração de GSH cai drasticamente , aumentando o potencial redox intracelular. Ocorre leve aumento da indução da glutationa peroxidase , enzima antioxidante dependente de selênio, porém, este leve aumento não é suficiente para interferir no potencial redox. Finalmente, houve aumento da 8-hidroxideoguanosina, indicando lesão oxidativa do DNA que no presente trabalho foi provocado pela geração de radical hidroxila (OH*) e do radical ``oxigen singlet`` ( O*).
Dos compostos de selênio utilizados ( selenito, selenocistamina e seleniometionina) foi o selenito que provocou mais apoptose, seguido de perto pela selenocistamina. A seleniometionina não sendo capaz de gerar radical superoxido não foi capaz de provocar estresse oxidativo ou lesão de DNA ou apoptose . O selenito provocou apoptose de 17% das células mesmo nas doses não tóxicas de 5 mcg/ml. Quando se empregou a dose de 10 mcg/ml o número de células em apoptose aumentou drasticamente para 99%.
O selenito é tóxico porque ele forma selenodiglutationa que é reduzida a anion selenopersulfide ( GSSe-) que depois na cadeia de oxido redução produz o radical superoxido.
De grande valor prático é sabermos que o aumento da oxidação do GSH e da geração de radical superoxido é conseguido de uma maneira dose dependente. Níveis tóxicos marginais de selênio aumentam os níveis intracelulares de GSH como mecanismo de proteção , entretanto, quando os níveis tóxicos de selênio são alcançados acontece um pronunciado estresse oxidativo seguido de drástica redução do GSH intracelular com a consequente lesão de DNA e apoptose das células malignas.
Na prática médica , devemos estar atentos para o seguinte fato. Concentrações de selênio de até 10 vezes a dose letal são bem toleradas pelo rato quando ele recebe suplementação de cobre. Desta forma devemos evitar a ingestão de cobre nos pacientes sob tratamento selênio oxidante .
Zhong em 2001, mostrou o efeito do selenito sobre células do câncer de próstata humano LNCaP. Para comparar os efeitos agudos e crônicos do selênio , o autor utilizou dois tipos de linhagens : uma adaptada ao selênio por 6 meses e outra não adaptada. Após exposição aguda ao selenito as células exibem lesão mitocondrial e morte celular por apoptose. Após exposição crônica as células mostram inibição do crescimento provocada por parada do ciclo celular e somente leve indução de apoptose. Este trabalho nos mostra que tanto o uso agudo como o crônico do selenito provocam efeitos maléficos nas células do câncer de próstata humano.
Zheng em 2002 mostrou que o ácido ascórbico juntamente com o selenito de sódio diminuem marcantemente a velocidade de crescimento e o índice mitótico de células do hepatoma humano BEL-7402. Eles provocam diminuição dos sinais de malignidade, diminuição da alfa feto proteina e do gama GT e melhora do índice de diferenciação celular. Observa-se também um grande aumento da geração de H2O2 aliado com uma diminuição muito grande dos níveis de GSH. Os resultados indicam que as células do hepatoma humano experimentaram uma verdadeira rediferenciação celular ( mudança do estado maligno para o estado benigno) e uma inibição da proliferação celular.
Estudo piloto no câncer ginecológico feito na Alemanha , empregando 300mcg/dia de selenito de sódio , evidenciou estimulo dos linfocitos B19 e das células ``natural killer `` e proporcionou aos pacientes uma melhor qualidade de vida. Não foram observados efeitos colaterais.
Em estudo randomizado e duplo cego do câncer de mama humano, Schumacher em 1999, mostrou diminuição dos efeitos colaterais da quimioterapia e radioterapia quando usava o selenito de sódio. Muito importante é o fato do selenito não interferir nos efeitos terapêuticos do tratamento convencional.
Outros trabalhos mostraram que o selenito de sódio induz apoptose e lesão oxidativa na células da leucemia e do carcinoma coloretal humano em cultura.
Recentemente foi descoberto um outro efeito importante do selênio como agente anticâncer. Jiang em 1999, mostrou que o aumento da ingestão de alho enriquecido com selênio na forma de selenito de sódio ou Se-metilselenocisteina, provoca a redução da densidade dos micro vasos dentro do tumor, no carcinoma de mama de rato. Isto significa que o selênio possui a propriedade de inibir a angiogênese , efeito de muita relevância para a inibição do crescimento dos tumores sólidos.
Shen em 2000, mostrou que o GSH possui um duplo papel no efeito do selênio sobre as células cancerosas. O GSH age como pro oxidante, facilitando o estresse oxidativo e a apoptose induzida pelo selênio ou o GSH age como antioxidante, protegendo a célula contra o estresse oxidativo e a apoptose. Quantidades supra nutricionais de selênio em uma primeira fase aumentam os níveis de GSH como mecanismo de defesa, porém, logo a seguir com a continuidade e permanência do selênio acontece grande produção de H2O2 , que acarreta uma drástica diminuição do GSH e os efeitos citotóxicos para a célula cancerosa. A superoxido dismutase, a catalase e a desferroxamina atenuam significantemente os efeitos apoptóticos do selênio.
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