José de Felippe Junior

A hiperplasia endometrial atípica pode progredir para o câncer endometrial, a doença maligna mais freqüente na mulher (Kurman – 1985). Dentre os fatores de risco do câncer endometrial destaca-se a menarca precoce, o uso de terapia estrogênica e o diabetes melitus. O risco de câncer de endométrio é mais freqüente em diabéticas e nas pacientes com hiperinsulinemia e resistência à insulina (Brown –1974 , Vishnevsky – 1993 , Rutanen – 1993 , Yam – 1994).

Session em 2003 relata um caso de hiperplasia endometrial atípica diagnosticada por biopsia em paciente nulípara com 37 anos. O emprego de 800 mg ao dia de progesterona por 7 meses não revelou nenhuma melhoria. Após 3 meses ingerindo 160 mg de acetato de megestrol a biopsia de endométrio revelou hiperplasia endometrial complexa com atipías focais. O quadro permaneceu o mesmo após 3 meses ingerindo o dobro de megestrol. A paciente recebeu injeção de depomedroxiprogesterona 150 mg ao mês , 30 mg de acetato de medroxiprogesterona ao dia por via oral e em adição foi receitado 500mg de metformina 3 vezes ao dia. Um mês após o início da metformina a biopsia apenas revelou endométrio proliferativo.

Comentário:

O emprego da metformina diminuiu a resistência à insulina o que provocou diminuição da hiperinsulinemia. Diminuindo os níveis circulantes de insulina diminui o seu efeito mitogênico ( Felippe – 2005 a e b).

A insulina estimula o crescimento celular e a síntese de DNA , fato demonstrado em linhagens de câncer de colon humano HT-29 e em células normais do epitélio intestinal. Em modelos animais a insulina estimula diretamente a carcinogênese e a diferenciação neoplásica promovendo a síntese de DNA (Lupulescu – 1985). Lembrar que a insulina é o grande ativador da glicólise anaeróbia a qual fornece ATP para o núcleo e promove a proliferação celular mitótica ( Felippe – 2004a – 2004b)

A proteina p53, produto do gene p53, é um supressor tumoral que inibe a progressão da proliferação das células malignas por impedir o ciclo celular e aumentar apoptose. A hiperinsulinemia inativa o gene p53 e facilita a proliferação maligna facilitando o ciclo celular e suprimindo a apoptose.

A insulina estimula o seu receptor de membrana e promove proliferação mitótica prolongada .

O aumento de receptores de insulina tem sido observados em vários tipos de câncer tais como no câncer de pâncreas, ovário e mama e quando tais receptores são ocupados pela insulina acontece o aumento da atividade da tirosino-kinase e a sua fosforilação.

O aumento da fosforilação da tirosina-kinase pela insulina aumenta os sinais mitogênicos e facilita o crescimento celular maligno. Outras vias também estão envolvidas: ativação da proteína kinase ativadora da mitose , ativação da fosfoinositide 3-kinase e o aumento da expressão do GLUT -1 .

A insulina ao lado do papel no metabolismo da glicose (formação contínua de NADPH e piruvato) é um importante hormônio anabólico envolvido no desenvolvimento e no crescimento celular, funcionando tanto diretamente, através dos receptores de insulina, como indiretamente ativando o sistema tirosino-kinase e o sistema IGF / IGFR de quase todas as células (IGF = Insulin Growth Factor) . O sistema IGF / IGFR é muito importante na carcinogênese ( Felippe – 2005c).

Conclusão:

Trata-se portanto de um caso de hiperplasia endometrial com atipia resistente à progesterona que reverteu para endométrio proliferativo após o início de droga que aumenta a sensibilidade à insulina.

É importante lembrar que o ideal é a aplicação de estratégias de mudança de hábitos de vida para diminuir a hiperinsulinemia como exercícios regulares, dieta de baixo índice glicêmico e com baixa carga glicêmica (Felippe -2005b)

Referência bibliográficas

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