José de Felippe Junior

O primeiro trabalho da literatura médica sobre o uso do molibdênio no câncer em seres humanos, foi escrito por George J.Brewer em janeiro de 2000. Foram estudados 18 pacientes, 10 homens e 8 mulheres, com câncer metastático, que apresentavam uma expectativa de vida de 3 ou mais meses e pelo menos 60% de performance do índice de Karnofsky. Todos os pacientes mostravam progressão da doença maligna nos últimos 3 meses apesar de todos os tratamentos padrões utilizados: cirurgia, quimioterapia, radioterapia, e /ou imunoterapia ou apresentavam progressão da doença após declinar dos tratamentos convencionais. O diagnostico dos tumores obedeceu aos padrões internacionais e revelou diversos tipos de neoplasias: mama (4) , colon (1) , pulmão (1) , melanoma (1) , pâncreas (1) , próstata (2) , angiosarcoma (2) , condrosarcoma (1) , tumor de nasofaringe (1) , hemangioendotelioma (1) e tumor renal (3) . Esquema terapêutico: Foram avaliados 3 regimes terapêuticos, empregando-se o tetratiomolibdato de amônio (TM) : 90 , 105 e 120 mg / dia , divididos em 3 a 6 doses , durante as refeições e nos intervalos nas doses maiores. Seis pacientes receberam 90mg/dia ; 5 pacientes, 105mg/dia e 7 pacientes 120 mg/dia. Meta terapêutica : 1- Atingir concentração sérica de ceruloplasmina entre 5 e 7 mg/dl ou ao redor de 20% dos valores normais de ceruloplasmina (normal: 25-35 mg/dl). Após atingir esta meta a dose era modificada individualmente para manter os níveis séricos de ceruloplasmina nos valores estabelecidos dosando-se a ceruloplasmina semanalmente no início e depois mensalmente. A concentração sérica de ceruloplasmina é controlada pela disponibilidade de cobre no fígado e assim, à medida que o cobre total do organismo vai diminuindo, a concentração de ceruloplasmina também vai proporcionalmente diminuindo. 2- Tomou-se o cuidado de não atingir a dose limite de toxicidade, isto é, não diminuir o hematócrito a nível inferior a 20% em relação à medida basal. 3- Não se usou o cobre sérico como parâmetro de controle , porque durante o tratamento com TM o cobre sérico não avalia o cobre total do organismo, por causa do complexo TM-cobre-albumina não ser rapidamente metabolizado . Na verdade o cobre sérico que inclui o complexado com TM-albumina realmente aumenta durante o tratamento. Toxicidade : Não se observou toxicidade cardíaca, pulmonar, gastrointestinal, renal, hepática, hematológica, infecciosa, pele, mucosa, ou neurológica. Quando o hematocrito caiu acima de 20% do nível basal se observou anemia de caráter reversível. A parada do sal de molibdênio fez melhorar a anemia em 5-7 dias sem a necessidade de transfusão. Resultados: A biologia nos ensina que somente os pacientes que atingiram a meta terapêutica de deficiência de cobre por um período de 90 dias é que experimentam diminuição da atividade angiogênica tumoral. Desta forma, selecionou-se o período de 90 dias para a primeira avaliação anti câncer, porque em primeiro lugar a diminuição da massa tumoral pelo mecanismo antiangiogênico é lenta e segundo como o tumor seqüestra cobre, demora muito tempo para diminuir as reservas de cobre do meio intracelular. Quatro pacientes antes de atingir a meta terapêutica, isto é, antes do medicamento estar fazendo efeito abandonaram o tratamento devido a progressão da doença. Dos 14 pacientes restantes apenas 6 permaneceram 90 dias com ceruloplasmina entre 5 e 7 mg/dl. Destes 6 pacientes, que como vimos foram considerados terminais e com apenas 3 meses de sobrevida, 5 deles alcançaram estabilidade da doença, isto é, não houve progressão do quadro clínico e a qualidade de vida de todos eles melhorou. Dois destes pacientes que permaneceram estáveis, apresentaram completo desaparecimento de algumas lesões pulmonares e uma diminuição do tamanho de outras lesões pulmonares durante um período de 120 e 49 dias de manutenção da meta terapêutica. Uma paciente com condrosarcoma metastático secundário à radioterapia para tratamento de câncer de mama permaneceu estável durante 12 meses de deficiência de cobre, com uma boa qualidade de vida. Os 5 pacientes com acima de 90 dias de manutenção da meta terapêutica e doença estável estavam com deficiência de cobre por um período de 120 a 413 dias, na época que foi escrito este trabalho e nenhum deles apresentou efeitos colaterais ou tóxicos. Em 2003, Redman e Brewer, empregaram o tetratiomolibdato de amônio (TM) em pacientes com câncer renal em fase bem avançada da doença em trabalho Fase II. Quinze pacientes receberam 40mg de TM 3 vezes ao dia , junto com as refeições e 60mg ao deitar até atingir meta terapêutica, isto é, ceruloplasmina sérica de 5-10mg/dl. Quando se atingiu a meta terapêutica os pacientes foram avaliados com exames de imagem, os quais foram repetidos cada 3 meses. Os pacientes que não apresentaram progressão da doença em 3 meses continuaram a receber o medicamento. Este novo regime de administração do TM provocou uma rápida diminuição das reservas corporais de cobre. Treze pacientes permaneceram no estudo. Nenhum paciente apresentou resposta completa. Quatro pacientes (31%) permaneceram com a doença estável . O TM foi bem tolerado, necessitando reduções de dose por granulocitopenia leve não associada com febre. A atividade clínica do TM neste tipo de tumor se limitou à estabilização da doença em apenas 31% dos pacientes com câncer renal avançado. Os níveis séricos dos fatores proangiogênicos IL-6 , IL-8, VEGF, se correlacionaram com a depleção do cobre , mas não com a atividade da doença. O autor concluiu que o TM tem o seu lugar no tratamento do câncer de rim quando combinado com outras medidas anticâncer . No ano seguinte Brewer optou por manter os níveis de ceruloplasmina em apenas 5 mg/dl, pois, não observou anemia nestas condições. A dose de TM que utilizou foi de 40 mg/dia 3 vezes ao dia nas refeições e 60 mg ao deitar ou 14,88 mg de molibdênio 3 vezes ao dia e 22,32 mg ao deitar. De acordo com o livro de nutrição de Shils, são necessárias grandes doses por via oral para provocar algum sintoma de toxicidade. Assim, o molibdênio é um elemento relativamente não tóxico e os animais não ruminantes toleram facilmente uma ingestão de 100 a 5000 mg por kilo de alimento ou de água. As necessidades de molibdênio no adulto variam de 50 a 350 mcg/dia. Segundo Brewer, pioneiro no assunto, atualmente estão em andamento 8 estudos clínicos de Fase 2 . A inibição de múltiplas citocinas ao lado da inibição do NF-kappaB faz dos sais de molibdênio uma substância do mais alto potencial como inibidor da angiogenese tumoral. Outras vantagens são o baixo custo e a falta de toxicidade (Brewer-2001-2002-2005).

Papel do cobre e do molibdênio:

O cobre desempenha funções essenciais na promoção da angiogênese e os tumores que adquirem a habilidade de formar novos vasos entram em uma fase de rápido crescimento e exibem maior potencial metastático (Linder-1979 ; Hu-1998 ; Pan-2002 ; Harris-2004).
Folkman em 1971 foi o primeiro a descobrir que tumores com dimensões de aproximadamente 2 mm requerem angiogênese para crescerem e se desenvolverem (Folkman 1971-1972-1986-1987-1992-1994-1995). Para o tumor crescer e se desenvolver é necessário a formação de novos vasos sangüíneos e para acontecer esta verdadeira neoangiogênese é preciso que uma quantidade suficiente de cobre esteja disponível no extracelular. De fato, a disponibilidade do cobre desempenhou papel fundamental na evolução da nossa espécie pelos seus efeitos na regulação do crescimento e da proliferação celular e possivelmente seja esta a razão de existirem tantos agentes promotores da angiogênese dependentes da concentração sérica de cobre, avaliada pela dosagem da ceruloplasmina (Raju-1982 ; Pena-1999). O VGEF (fator de crescimento endotelio vascular) é fator chave talvez o fator dominante, na promoção da angiogênese tumoral e ele interage com numerosos fatores que promovem a angiogênese, pois bem, para o VGEF tornar-se ativo ele necessita de cobre.
O uso de drogas anti cobre na prática clínica requer a procura de uma ``janela terapêutica`` , na qual o nível de cobre possa ser reduzido o suficiente para inibir a angiogênese do tumor, sem interferir com as suas funções vitais no organismo,uma delas a anemia outra menos freqüente , a granulocitopenia. Talvez esta janela possa ser obtida mantendo-se a concentração sérica de ceruloplasmina entre 5 e 7 mg/dl ( normal: 25 a 35 mg/dl ).
O tetratiomolibdato (TM ), composto que contém molibdênio, é um agente anti cobre muito potente, de ação rápida e não tóxico. O TM produz no sangue um complexo tripartite com a albumina e o cobre, que provoca a inativação do cobre no organismo. O TM diminui a velocidade de crescimento de tumores em vários modelos animais e em seres humanos. In vitro o TM diminuí a produção de cinco mediadores pro-angiogênicos: fator de crescimento endotelial vascular (VGEF), fator 2 de crescimento do fibroblasto, IL-1 alfa, IL-6 e IL-8. Outro efeito do TM é inibir a atividade do NFkappa-B e de outros fatores de transcrição nuclear. Possivelmente a supressão do NFkappa-B contribuindo para a inibição global dos fatores de transcrição nucleares pro-angiogênicos, seja o principal mecanismo do efeito antiangiogênico da deficiência do cobre. A inibição da fator NF-kappaB além de inibir a angiogênese , inibe a produção de metastases (Pan – 2003). Os sais de molibdênio diminuem a atividade da superoxido dismutase cobre-zinco (SODCu-Zn, pela diminuição das reservas de cobre no intracelular o que possibilita o aumento do potencial redox no citoplasma. Sabe-se que o aumento da oxidação intracelular provoca apoptose e diminuição da proliferação celular maligna (Felippe-2004-2005).
O TM é usado a longo tempo no tratamento da doença de Wilson. O zinco bloqueia parcialmente a absorção do cobre e ao lado do molibdênio, tem sido usado para diminuir os níveis de cobre na doença de Wilson. Devido ao seu mecanismo de ação lento e gradativo, é utilizado no tratamento anti cobre a longo prazo, de manutenção .

Emprego do molibdênio como agente antiangiogênico anticâncer : estudos em animais

Brem, em 1990, implantou tumor cerebral em ratos e coelhos com prévia deficiência de cobre (dieta pobre em cobre e uso de penicilamine um quelante de cobre). Notou que nos animais cobre deficientes os tumores cerebrais eram marcantemente menores quando comparados com o grupo controle. No local do implante nos animais controle havia uma pletora de vasos neoformados, enquanto no grupo deficiente em cobre quase não havia neovascularização. Entretanto, a sobrevida nos dois grupos foi semelhante (Brem 1990 – 1999).
Brewer utilizando o tetratiomolibdato de amônio (TM) como agente anti cobre, em camundongos portadores de sarcoma MCS205, reduziu significantemente o crescimento tumoral e o mais importante, conseguiu aumentar a sobrevida destes animais.
Em um tipo de modelo de câncer de mama espontâneo em ratos susceptíveis geneticamente, o habitual é que quase todos os animais desenvolvam o tumor de mama no primeiro ano de vida. Neste experimento, durante o período de 270 dias 18 dos 22 animais susceptíveis geneticamente (animais controle) desenvolveram o esperado tumor de mama, entretanto, nenhum dos 15 animais que receberam previamente o TM apresentaram tumor visível havendo apenas pequenas formações tumorais microscópicas. A interrupção do TM fez surgir tumoração visível. O tratamento com TM no grupo controle com tumor espontâneo estabilizou o crescimento tumoral por um longo tempo de observação. Vemos aqui o papel do TM, tanto na profilaxia como no tratamento de tumores já estabelecidos.
Cox em 2001 mostrou os efeitos do TM como supressor do cobre e como agente indutor de antiangiogênese no carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço. O TM reduziu em 28% as reservas de cobre do camundongo o que provocou uma diminuição do volume tumoral de 3000 mm3 para 630mm3 (redução de 4,7 vezes). A densidade dos microvasos foi reduzida em 50% no grupo TM. Não foi estudada a sobrevida. Khan mostrou que no carcinoma pulmonar de Lewis de camundongo o efeito de radioterapia é sinérgico com os efeitos do TM , tornando mais eficaz o tratamento do tumor com esta associação , sem aumento da toxicidade ( Khan-2000-2002-2006). No camundongo com câncer de próstata o TM diminui o número de metástases e melhora a sobrevida, quando usado em conjunto com outros agentes (van Golen-2002). Ogata em 2005 mostra que um outro sal de molibdênio, polioxomolibdato, provoca apoptose de células do câncer pancreático humano , em experimentos in vitro. O TM diminui a produção de citocinas inflamatórias e de citocinas proangiogênicas, no câncer de cabeça e pescoço experimental. Esta diminuição global de citocinas diminui a agressividade do tumor e faz com que este tipo de tumor seja mais sensível à radioterapia e quimioterapia (Teknos-2005). O TM protege o hospedeiro da lesão cardíaca pela doxorubicina e da fibrose pulmonar induzida pela bleomicina no camundongo (Hou-2005 ; Brewer-2004).

Patologias que se beneficiam com o molibdênio:

Outras patologias que cursam com neovascularização e se beneficiam com os sais de molibdênio são a retinopatia diabética e a psoríase. Também se beneficiam a Doença de Wilson, doenças fibróticas , inflamatórias, artrite reumatoide, neuropatia diabética e doenças autoimunes (Brewer-2003-2005) . Em animais observou-se bons resultados no tratamento de doenças fibróticas, inflamatórias e autoimunes (Brewer-2006), e na artrite experimental e caquexia inflamatória (Omoto-2005).

Mecanismo de ação dos sais de molibdênio:

1. Antiangiogênese

a - Inibe o fator de crescimento endotelial vascular (VGEF),
b - Inibe o fator 2 de crescimento do fibroblasto,
c - Diminui a produção de IL-1 alfa,
d - Diminui a produção de IL-6
e - Diminui a produção de IL-8.

2. Inibe a atividade do NFkappa-B: diminui a proliferação celular, diminui a     angiogênese e aumenta a apoptose.

3. Diminui a atividade da SODCuZn : aumenta o potencial oxidativo      intracelular

Devido ao fato da resposta terapêutica ao sal de molibdênio somente se observar após 90 dias de tratamento, sempre devemos acrescentar outro tipo de estratégia anti câncer como o disulfiran, o benzaldeído, o naltrexone, a glucana, o cálcio-EAP, a hipertermia com radio freqüência localizada, a oxidação intratumoral sistêmica, etc.( Felippe-2004-2005-2006). Os sais de molibdênio têm efeito sinérgico com a radioterapia e a quimioterapia.

Referências Bibliográficas