José de Felippe Junior

“Na arte de curar, deixar de aprender é omitir socorro e retardar tratamentos esperando maiores evidências científicas é ser cientista e não médico”
                                                                      JFJ                  
                       
“Em primeiro lugar sempre a Medicina Convencional”                                               
                                                                       JFJ

“Se a Medicina Convencional não surtiu os efeitos desejados temos o direito e o dever como médicos de  utilizar os recursos da Medicina Complementar”
                                                                       JFJ

“Nunca devemos trocar uma Medicina pela Outra podemos sim complementá-la com Estratégias bem estudadas da Medicina Complementar”
            JFJ

“Na verdade a MEDICINA é uma só”
Vários Autores

“É do médico a responsabilidade do paciente”
                                    Convenção de Helsinque

“Curar muitas vezes, aliviar e consolar sempre, desistir nunca”
                                   Médicos Humanos

“O mais profundo sentimento da medicina é o amor”
                                   Paracelso

            A acetazolamida, uma sulfonamida aromática heterocíclica, é um dos mais importantes inibidores não competitivos da anidrase carbônica e há muito tempo está presente no receituário médico como diurético de ação leve.
            A anidrase carbônica pertence à família das metaloenzimas zinco dependente e filogeneticamente apareceu bem cedo na nossa evolução. Enzima antiga que merece nosso entendimento e respeito, pois se encontra em praticamente todos os seres vivos (Tripp-2001).
            Os recentes estudos do papel das anidrases carbônicas e seus inibidores nas células transformadas abriram novas possibilidades no tratamento do câncer (Pastorekova-2007).

             Funções da Anidrase Carbônica

            Em todos os seres vivos a simples reação da água com dióxido de carbono fornecendo o cátion hidrogênio e o anion bicarbonato é crucial em vários processos fisiológicos e bioquímicos e são as anidrases carbônicas que catalisam tais reações.
   
                              Anidrase carbônica
            H2O  +  CO2    ßà  H+  +  HCO3-

            As membranas biológicas são impermeáveis aos íons hidrogênio e bicarbonato, entretanto são altamente permeáveis ao dióxido de carbono, o que sugere que a anidrase carbônica surgiu primeiramente na evolução para facilitar o transporte trans-celular do dióxido de carbono. Depois ela serviu no importantíssimo papel das trocas respiratórias nas hemácias (Swenson-2000 in-Potter-2003).
A difusão facilitada do dióxido de carbono através das membranas celulares é abolida pela inibição da atividade das anidrases carbônicas (Geers-2000).
           
                                                                    CAIX
                                          H+  +  HCO3    <<<<<     H2O  +  CO2 

Extracelular
=================================================
Intracelular
                                                                       CAII
Metabolismo Anaeróbio -------> H+  +  HCO3-   >>>>> H2O  +  CO2
           

            Durante o metabolismo anaeróbio se produz íons hidrogênio no citoplasma. O excesso de íons hidrogênio acidifica o meio intracelular e lentifica ou abole importantes reações metabólicas incluindo a glicólise anaeróbia. Para ser retirado do citoplasma o íon hidrogênio primeiramente reage com o íon bicarbonato pela ação da anidrase carbônica CAII e forma dióxido de carbono que facilmente passa do intra para o extracelular. No extracelular este CO2 é convertido novamente em H+ , agora pela ação da anidrase carbônica CAIX. Desta forma o que realmente ocorreu foi a saída do íon H+ do meio intracelular. Mecanismo brilhante descoberto pelo homem e criado por Deus.
O íon bicarbonato pode voltar do espaço extracelular para o intracelular pela bomba cloreto / bicarbonato, catalisado pela CAII (não mostrado).
Ao lado das anidrases carbônicas como meio de transporte do H+ para fora das células temos a bomba Na+ / H+ inibida pelo amiloride (Sterling-2001).
           
            Tipos de Anidrases Carbônicas

            Conhecemos as famílias alfa, beta e gama de anidrases carbônicas sendo que nos mamíferos somente encontramos a família alfa, que é constituída por 14 membros: de I à XIV.
Anidrases carbônicas da família alfa :

1. Localização citosol: CAs I, II, III, VII
2. Localização em membrana: CAs IV, IX, XII, XIV
3. Localização mitocondrial: CAV
4. Secretada: CAVI

A expressão das anidrases carbônicas citoplasmáticas em tumores tais como a CAI e a CAII servem como marcadores da diferenciação celular :

1. Sistema nervoso central : CAII , astrocitomas, oligodendrocitomas e meduloblastomas (Parkkila-1995)
2. Colo-retal : CAI e CAII, ambas são associadas a bom prognóstico (Bekku-2000)
3. Pulmão : CAI e CAII estão reduzidas no adenocarcinoma e no carcinoma epidermoide (Chinag-2002)
4. Hematológico : CAI é marcador de diferenciação e CAII é encontrado na maioria das leucemias agudas (Leppilampi-2002).  

A expressão das anidrases carbônicas de membrana em tumores denota gravidade da doença:

1. Rins : CAIX , no carcinoma renal  e outros cânceres renais (Wykoff-2000)
2. Carcinoma epidermoide cervical: a expressão da CAIX  na maioria dos carcinomas deste tipo é de mau prognóstico (Loncaster-2001).
3. Carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço: a expressão da CAIX está associada com doença avançada, pobre radiosensibilidade e curta sobrevida (Beasley-2001 , Koukourakis-2001).
4. Pulmão: 50% dos carcinomas epidermoides e 16% dos adenocarcinomas expressam a CAIX (O’Byme-2001).Com o progredir da doença e aumento da gravidade a expressão da CAIX aumenta (Wykoff-2001).
5. Mama: 50% dos carcinomas ductais in situ e 29% dos carcinomas invasivos positivos para CAIX são de mau prognóstico (Chia-2001).
6. Colo-retal: a expressão do CAIX se correlaciona com a maior proliferação maligna e menor diferenciação celular (Saamio-1998).
7. Bexiga: a expressão da CAIX está aumentada nos tumores superficiais (Tumer-2002).

Anidrase carbônica nos eritrócitos: marcador de carcinoma

            Ozensoy em 2006 dosou a anidrase carbônica nas hemácias antes do tratamento, de 106 pacientes com vários tipos de carcinoma de vários locais e comparou com um grupo semelhante quanto ao sexo e idade de 31 voluntários saudáveis. No grupo carcinoma a concentração média de anidrase carbônica de 204 +/-91 EU/ml foi significantemente maior que nos voluntários normais, 158 +/-35 EU/ml. A catalase eritrocitária não apresentou diferença nos dois grupos estudados. Desta forma, a anidrase carbônica eritrocitária pode servir como marcador da presença de carcinoma no organismo.

Anidrases carbônicas IX  e XII  no câncer

Sabemos que a proliferação mitótica se faz em meio levemente alcalino e que o intenso metabolismo anaeróbio das células malignas com aumento exagerado da produção de ácido lático acidifica o meio intracelular e impede a proliferação celular. Como mecanismo de sobrevida as células malignas aumentam a expressão das anidrases carbônicas de membrana CAIX e CAXII, as quais transportam para o meio extracelular o excesso de íons H+ e alcalinizam o intracelular , isto é propiciam um pH ideal para proliferação mitótica. A acetazolamida é um forte inibidor das anidrases carbônicas IX e XII.
Um mecanismo de sobrevida da célula maligna, no item das trocas iônicas, é aumentar a expressão da bomba Na+ / H+ , que retira o H+ do intracelular em troca pelo Na+. Esta bomba é inibida pelo amiloride (Felippe-2008).
Para Ivanov as anidrases IX e XII se encontram somente nas células normais altamente especializadas. Entretanto, nas células transformadas acontece um aumento da expressão destas enzimas como mecanismo de sobrevivência. Desta forma o autor encontrou em de 87 linhagens de células cancerosas e de 18 tumores revelou a presença das anidrases carbônicas IX e XII em moderada a alta quantidade (Ivanov-2001).
Para Zavadova a expressão da anidrase carbônica IX se restringe à mucosa do trato alimentar, porém, ela está presente em alta porcentagem de cânceres humanos, tecidos que normalmente não é encontrada (Zavadova-2005). Nestes tecidos ela é induzida pela acidose intracelular e a hipoxia.
Cerca de 50 genes são induzidos pela hipoxia, via fator induzível pela hipoxia-1 (HIF-1). O gene da anidrase carbônica IX é um dos mais induzíveis e mais uniformemente induzidos e devido sua estabilidade e localização na membrana celular é considerado um bom marcador de hipoxia (Potter-2004).
A hipóxia induz fortemente a expressão das anidrases IX e XII no câncer de mama, pulmão, bexiga, rins, ovário, carcinoma de cabeça e pescoço e cervical (Wykoff-2000 , Robertson- 2004). 
Em 2006, mais uma vez foi mostrado que a anidrase carbônica IX está altamente expressa em muitos tipos de câncer devido principalmente à hipoxia. A sua expressão é regulada pelo fator de transcrição HIF-1 (fator induzido pela hipoxia-1)  e se correlaciona com a pobre resposta à quimioterápia e radioterapia. A CA IX alcaliniza o intracelular e acidifica o meio extracelular do tumor. Esta acidificação do extracelular facilita a invasividade tumoral e a migração celular (metástases) ao lado de provocar  resistência aos quimioterápicos. A inibição da CA IX faz o tumor ser sensível novamente aos quimioterápicos e à radioterapia (Thiry-2006 , Pastorekova-2006 , Kasai - 1986).
O aumento da anidrase carbônica IX na membrana maligna reduz a E-caderina, molécula de adesão, sendo este mais um mecanismo de aumento da invasão tumoral e migração celular (metástase) (Svastová-2003). Este efeito é inibido pela acetazolamida.
           
            Anidrase carbonica mitocondrial: AC V

            A AC V é uma enzima mitocondrial que produz bicarbonato para a melhor função da piruvato carboxilase do fígado e dos rins. No pâncreas ela está relacionada com a regulação da secreção de insulina. A acetazolamida , inibidor da anidrase carbônica , é um forte inibidor da secreção de insulina estimulada pela glicose , em células isoladas de pâncreas de camundongo (Parkkila-1998).
           
Inibição das anidrases carbônicas como estratégia terapêutica no câncer:
 valor da acetazolamida

Vimos que as células malignas expressam principalmente as anidrases carbônicas IX e XII  como mecanismo de sobrevida . Outro mecanismo de sobrevida das células transformadas e que pode ser inibido pela acetazolamida é o aumento da expressão das proteínas “aquaporin”. A família das aquaporinas é constituída por 13 proteínas todas pertencentes à membrana citoplasmática cuja função é controlar a concentração de água e de solutos no citoplasma. A sua presença na membrana aumenta a invasividade tumoral e a migração celular (metástases).
A acetazolamida diminui as aquaporinas na membrana citoplasmática e afeta o comportamento das células malignas, diminuindo a invasividade tumoral e as metástases. Além da acetazolamida também diminuem a expressão das aquaporinas : a ciclofosfamida, o topiramato, o tiopental e o propofol (Monzani – 2007).

1- Proliferação celular e apoptose
Em meios de cultura livre de bicarbonato, as sulfonamidas reduzem fortemente a velocidade de crescimento de linhagens de linfoma, de acordo com a sua maior potência em inibir a anidrase carbônica (Chegwidden-2000). 
Muitos tipos de sulfonamidas possuem efeitos inibidores da proliferação em grande série de células malignas em concentrações baixíssimas da ordem de nanomoles, por inibir a anidrase carbônica (Supuran-2001). (1 nanomol = 0,000000001 mol)
A acetazolamida em camundongo provoca redução significante da proliferação celular do fibrosarcoma quando usada como agente único. Ela também apresenta efeito aditivo quando usada com a quimioterapia (Teicher-1993).
Foram examinadas 77 amostras cirúrgicas de câncer de pâncreas de pacientes com idade média de 64 anos. Comparando com o pâncreas normal não se encontrou aumento da expressão da anidrase carbônica IX no câncer de pâncreas. Entretanto a incubação de linhagens de células AsPC-1 e PANC-1 de câncer pancreático com acetazolamida inibiu significantemente a proliferação celular maligna mostrando que tal substância possui efeitos anti-câncer independentes da inibição da anidrase carbônica (Juhász-2003).
Em células Hep-2 do câncer laringeal humano a inibição da aquaporina-1 aumenta drasticamente a apoptose, morte celular discreta, sem alarde, sem inflamação (Guan – 2006).

2- Invasividade tumoral e metástases
A acetazolamida e outras sulfonamidas mesmo não inibindo a anidrase carbônica possuem efeitos anti câncer por inibir a polimerização das tubulinas (esqueleto celular) ou inibir metaloenzimas zinco dependentes como a matrix-metaloproteinases. A ativação da matrix-metaloproteinase  permite a invasão celular maligna e a migração celular (metástase).
A acetazolamida foi empregada no camundongo portador de carcinoma pulmonar de Lewis na dose de 40 mg/kg/dia. Neste tumor observou-se, em relação ao tecido normal, altos níveis da proteína aquaporin-1 e de actina-citoplasmática (cito-esqueleto). Houve redução dramática do número de metástases pulmonares (83,9%) e grande diminuição da concentração de aquaporina-1 e actina no grupo tratado com acetazolamida (Xiang – 2002).
A acetazolamida inibe as aquaporinas, proteínas de membrana que regulam a concentração de água e solutos no citoplasma. A inibição destas proteínas diminui a invasividade tumoral e as metástases e se constitui em novo alvo terapêutico promissor        (Monzani – 2007).

3- Invasividade de células do câncer renal
A acetazolamida suprime invasão de células do câncer renal
Estudou-se o efeito da acetazolamida , potente inibidor da anidrase carbônica em 4 linhagens de câncer renal: Caki-1 , Caki-2 , ACHM e A-498. Foram encontradas AC II no citoplasma das 4 linhagens e AC XII em três linhagens. Observou-se que apenas 10 micromoles de acetazolamida inibem de 18 a 74% a velocidade de invasão destas linhagens malignas (Parkkila-2000). ( 1 micromol = 0,000001 mol)

4- Neoangiogênese  
A acetazolamida inibe a formação de vasos  que irrigam e alimentam o tumor.
No carcinoma pulmonar de Lewis em camundongo a acetazolamida inibe a expressão da proteína aquaporina-1 das células endoteliais em proliferação e impede a neoangiogênese. Desta forma a acetazolamida é mais uma das substâncias que inibem a angiogênese tumoral (Xiang-2004).  

            A acetazolamida inibe sintomas no glioblastoma multiforme

            Três pacientes com glioblastoma multiforme apresentavam crises paroxísticas de sintomas neurológicos ao passar para a posição ortostática. Os sintomas foram atribuídos à hipertensão intracraniana, fenômeno incomum chamado de ondas em “plateau”. Os ataques ocorriam apesar dos pacientes estarem recebendo dexametasona e prontamente desapareceram após o uso da acetazolamida (Watling-2002). 
            A anidrase carbônica mitocondrial CA V encontra-se nos astrócitos e neurônios ; a CA II citoplasmática encontra-se nos oligodendrócitos e a CA IV  de membrana encontra-se nas células endoteliais (Ghandour-2000). Isto nos revela que o sistema nervoso central é rico em anidrases carbônicas e portanto os tumores nascidos no cérebro, possivelmente são sensíveis ao tratamento com a acetazolamida.
           
            Efeitos colaterais da acetazolamida

            A acetazolamida pode provocar acidose lática sintomática e supressão da medula óssea por mecanismo não conhecido, porém reversível. Estes efeitos podem ocorrer nos pacientes idosos, na insuficiência renal, na insuficiência hepática, no diabetes mellitus e no recém nascido.
            A acidose provocada pela acetazolamida apresenta aumento da razão lactato / piruvato, cetose com aumento da razão acetoacetato / beta-hidroxibutirato  e perfil de aminoácidos urinário compatível com deficiência da carboxilase pirúvica. Estas alterações resultam da inibição da anidrase V mitocondrial, a qual produz bicarbonato para ativação da piruvato carboxilase e pode lesar o ciclo dos ácidos tricarboxilicos (ciclo de Krebs).
A acidose e a supressão medular são facilmente tratadas com citrato que também pode ser usado como profilático (Filippi – 2002).
            No transplante de medula óssea a acetazolamida deve ser usada com muito cuidado, porque pode desencadear severa pancitopenia (Maclean – 1998).

As principais ações da acetazolamida são :

1. Diminui a concentração das aquaporinas, proteínas da membrana celular, diminuindo a migração celular e as metástases.
2. Inibe a neoangiogênese inibindo a expressão da proteína aquaporina-1 das células endoteliais
3. Aumenta a apoptose inibindo a aquaporina-1.
4. Inibe as anidrases carbônicas e acidifica o meio intracelular das células malignas, o que lentifica a glicólise e diminui ou impede a proliferação mitótica
5. Inibe as anidrases carbônicas e impede a acidificação do extracelular que banha o tumor diminuindo a invasividade e a migração celular (metástase).
6. Inibe as metaloenzimas zinco dependentes como as matrix-metaloproteinases e diminui a invasividade tumoral e as metástases .
7. Inibe a proliferação do câncer de pâncreas independente da presença de anidrase carbônica .
8. Inibe a polimerização das tubulinas (esqueleto celular) e diminui a proliferação celular
9. Reduz a velocidade de crescimento de linhagens de linfoma
10. Reduz a proliferação celular do fibrosarcoma
11. Suprime a invasão de células do câncer renal
12. Sensibiliza as células malignas à quimioterapia
13. Sensibiliza as células malignas à radioterapia

Conclusão:

Na presente revisão encontramos nos últimos 10 anos muitos trabalhos onde os pesquisadores tentavam de todas as maneiras sintetizar derivados da acetazolamida com efeitos semelhantes ou mais potentes no intuito de obter patentes. Todos esses trabalhos eram financiados pelos grandes laboratórios farmacêuticos. É o modo dos pesquisadores terem uma melhor qualidade de vida. Nada contra, porém são trabalhos com conflitos de interesse. Os pesquisadores nada conseguiram e desta forma os laboratórios perderam o interesse nesta droga órfã de nome esquisito, acetazolamida , que porém é de custo muito baixo e com efeitos anti-câncer dignos de nota e de maiores estudos.

Não vamos desistir desta luta.
           
No mundo não há fracassados e sim desistentes
           
                                                           Confúcio

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