José de Felippe Junior

“Na arte de curar, deixar de aprender é omitir socorro e retardar tratamentos esperando maiores evidências científicas é ser cientista e não médico”
                                                                      JFJ                  
                       
“Em primeiro lugar sempre a Medicina Convencional”                                               
                                                                       JFJ

“Se a Medicina Convencional não surtiu os efeitos desejados temos o direito e o dever como médicos de utilizar os recursos da Medicina Complementar”
                                                                       JFJ

“Nunca devemos trocar a Medicina Convencional pela Medicina Alternativa podemos sim complementar ambas com Estratégias bem estudadas da Medicina Complementar”
            JFJ

“Na verdade a MEDICINA é uma só”
Vários Autores

“É do médico a responsabilidade do paciente”
                                    Convenção de Helsinque

“Curar muitas vezes, aliviar e consolar sempre, desistir nunca”
                                   Médicos Humanos

“O fundamento mais profundo da medicina é o amor”
                                   Paracelso

“Nossa vida é sempre mais profunda do que sabemos e sempre mais divina do que parece”
                                   James

“A saúde é a primeira das liberdades”
                                   Amiel

O ácido ursólico , formalmente o ácido 3 beta-hidroxi-12-urs-12-em-28-oico é um ciclo-squalenoide ou melhor um triterpeno pentacíclico, presente em muitos alimentos ingeridos no dia a dia, como frutas, deliciosos temperos e vários tipos de plantas e ervas.
Ele é encontrado na Salvia officinalis (salvia), no Rosmarinus officinalis (alecrim), manjericão (Ocimum sp), orégano (Origanum dictamus), na casca da maça, da pêra e da amêndoa, no pêssego, nos “cranberries”, “blueberries” , no Eucalyptus calmadulensis, na Verbena officinalis, no Physocarpus intermedius, no Crataegus pinatifida, no Plantago major, na Prunella vulgaris, na Debittered quinoa , na Terminalia arjuna , nas frutas do Ligustrum lucidus , na Gymnema sylvestre , na Garcinia vilersiana etc... (Ryu-2000, Ringbom-1998, Min-2000, Min-1999, Kim-2000, Deepak-2000, Begum-2000, Xiangjiu-2007 , in Li-2002 , HE-2007).
Ele é conhecido na Ásia e outros continentes como hepato-protetor, antinflamatório, anti-alérgico, anti-hiperlipêmico, anti-bacteriano, anti-viral, anti-fungico, inseticida, anti-malárico, anti-HIV , imunomodulador, diurético, hipoglicemiante, modulador do trânsito intestinal, anti-angiogênico, apoptótico e antiproliferativo. Ao lado do ácido abscíssico é considerado um dos principais quimiopreventivos do câncer presente nos alimentos (Liu-1995, Felippe-março 2007, Ryu-2000 , Huang-1994 , Sohn-1995 ,  in Li-2002).Sua toxicidade é praticamente desprezível.
O ácido oleanoico tem a mesma estrutura (isômero) do ácido ursólico e o ácido betulínico, estrutura química muito parecida, todos eles triterpenos pentacíclicos.  

Induz a apoptose
            O ácido ursólico (AU) possui uma função recentemente comprovada por inúmeros  pesquisadores que muito provavelmente irá mudar o tratamento de vários tipos de câncer :  alta capacidade de produzir apoptose sem lesar as mitocôndrias (Pierre-Olivier-2005 , Choi-2000).
Ele diminui em primeiro lugar o potencial transmembrana mitocondrial das células malignas e assim se comporta como um inibidor da piruvato dehidrogenase , enzima chave que abre as portas para a glicólise anaeróbia seguir em frente via fosforilação oxidativa mitocondrial.  Lembremos que a maioria dos cânceres humanos cursa com o fenótipo de hiperpolarização da membrana mitocondrial (Chen-1988) e é justamente neste ponto que o ácido ursólico atua, de um modo semelhante ao dicloroacetato e ao trio amiloride-tiamina-ácido lipóico (Felippe – maio 2007).
O ácido ursólico provoca apoptose em grande variedade de neoplasias humanas: células HL60 da leucemia humana , células humanas Daudi, keratinócitos HaCaT , células do carcinoma epidermoide humano A431, linfoma Jurkat , células do câncer de endométrio (SNG-II e HEC108), células MCF-7 do cancer de mama, células HepG2 do cancer de fígado, células Caco-2 do câncer colo-retal,  etc....  (Back-1997 , Lauthier-2000 , Hollosy-2001 , Harmand-2003 , Andersson-2003 , Li-1999 , He-2007).

Induz a diferenciação celular
O ácido ursólico induz a diferenciação de células malignas em benignas em vários tipos de cânceres por regular a expressão de genes específicos envolvidos na diferenciação celular formando um complexo com o receptor do glicocorticoide ou seu análogo nuclear (Lee-1999). Na diferenciação das células F9 do teratocarcinoma o ácido ursólico funciona do mesmo modo que o ácido retinóico.

Atividade antiproliferativa
O ácido ursólico é um potente inibidor da proliferação das células B16 do melanoma humano, parando o ciclo celular na fase G1 (Es-Saady-1996a).
Este ácido também é um potente inibidor da proliferação das células MCF-7 do câncer de mama humano parando o ciclo celular na fase G1 e levando as células malignas à morte (Es-Saady-1996b).

Inibe proteases : atividade anti-invasiva  e anti-metastática
As proteases desempenham papel em muitas patologias como câncer, pancreatite, infecções virais, etc. ew um dos meios de combatê-las é utilizando anti-proteases. O ácido ursólico isolado da Salvia officinalis possui forte atividade contra as serina-proteases (tripsina, trombina e urokinase) e contra a cisteína protease catepsina B . Inibindo tais proteases o AU inibe a invasão celular maligna e as metástases (Jedinak-2006).
O ácido ursólico inibe a invasão das células HT1080 do fibrosarcoma humano reduzindo a expressão da matrix metaloproteinase-9 (MMP-9 , gelatinase / tipo IV colagenase = gelatinase B) (Cha-1996 , Cha- 1998).
As MMPs são enzimas proteolíticas que degradam o colágeno e outros componentes da matrix do meio intersticial. O ácido ursólico estimula a formação de colágeno em preparações dermatológicas e em culturas de fibroblastos e aumenta a produção de ceramidas na pele humana estimulando os keratinócitos (Yarosh – 2000 , Both – 2002).

Inibe a ciclooxigenase-2 : COX-2 e outras enzimas
O ácido ursólico abole a indução da COX-2 e a síntese de prostaglandinas E2 no epitélio mamário humano. Neste sistema este ácido inibe a ativação da proteína kinase C , o c-Jun N-terminal kinase, o p38 proteína kinase ativador de mitogeno (MAPK) e o sinal-extracelular-regulado pelas kinases 1 / 2 . Tais efeitos são dose e tempo dependentes (Subbaramaiah-2000).
Este triterpeno também inibe a DNA polimerase, a topoisomerase II , a tirosina kinase , a fosfatidilinositol 3-kinase-Akt (P13K-Akt) , o NFkappaB , etc .....

            Inibe o STAT-3 : “signal transducer and activators of transcription - 3”
            A ativação do STAT-3 está relacionada com a proliferação de grande número de células do câncer humano. Substâncias que suprimem a ativação do STAT-3 como o resveratrol, a curcumina e o partenolide possuem alta capacidade de suprimir o crescimento tumoral.
            O ácido ursólico inibe a capacidade da interleucina-6 induzível e constitutiva  de ativar o STAT-3 , de uma maneira dose e tempo dependente no mieloma múltiplo. Esta inibição é mediada pela inibição da kinase c-Src, Janus-ativado pela kinase 1, Janus ativado pela kinase 2  e  sinal extracelular regulado pela kinase1/2. O vanadato impede as ações do ácido ursólico sobre o STAT-3 possivelmente por inibir a tirosina fosfatase. Na verdade o AU induz a expressão da tirosina fosfatase SHP-1, crucial no seu efeito sobre o STAT-3 (Pathak-2007).
            Inibindo a ativação do STAT-3 o ácido ursólico provoca diminuição da expressão : ciclina D1 , Bcl-2 , Bcl-xl , survivina , Mcl-1 e VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular). Todos esses fatores promovem inibição da proliferação e indução de apoptose. As células malignas se acumulam na fase G1 - G0 do ciclo celular.

Induz a quinona redutase
O AU não é antioxidante, entretanto ele funciona como moderado indutor da quinona redutase, enzima ativa no metabolismo dos xenoquímicos (substâncias químicas estranhas e tóxicas ao organismo) (Lee-1999).

Efeito anti mutagênico
O AU exerce efeito anti mutagênico contra vários tipos de substâncias químicas, como benzopireno, antraceno, etc.

Atividade anti viral
O AU possui atividade anti HIV-1 inibindo o processo de dimerização com um IC50 de apenas 1 micromol (Quere-1996).

Atividade anti bacteriana
A Salvia officinalis que é rica em óleos essenciais e ácido ursólico possui atividade antibacteriana contra várias cepas de bactérias produtoras de infecção urinária. Em estudo prospectivo envolvendo 100 cepas de bactérias isoladas de indivíduos com infecção urinária comunitária observou-s inibição in vitro de : 100% das Klebsiella pneumoniae, 100% das Klebsiella oxytoca, 100% das Enterobacter aerogenes, 96% das E. coli , 83% dos Proteus mirabilis e 75% das morganella morganii. Não se observou efeito sobre as Pseudomonas aeruginosa (Rogério Santos Pereira e cols. da Universidade de Taubaté).

Melanoma
É o câncer mais perigoso dos cânceres de pele. Nos últimos 10 anos o número de casos de melanoma foi o que mais cresceu comparado com outros tipos de câncer. Dados epidemilógicos indicam que nos próximos anos, 1 em cada 65 pessoas nascidas no Ocidente serão acometidas de melanoma e 1 em cada 5 pessoas apresentarão algum tipo de câncer .
Pierre-Olivier demonstrou pela primeira vez na literatura que o ácido ursólico provoca significante atividade anti-proliferativa e drástica apoptose nas células M4Beu do melanoma humano.
O evento extremamente mais precoce que ocorre após a adição do ácido ursólico é a diminuição do potencial transmembrana mitocondrial e a seguir vem a liberação e ativação da caspase-3. Em seguida temos aumento da expressão do Bax e diminuição da expressão do  Bcl-2. O AU também induz a saída do fator indutor da apoptose (AIF) das mitocôndrias. Todos esses eventos, caspase-3, aumento do Bax, diminuição do Bcl-2 e AIF provocam drástica apoptose das células malignas. As células normais não são afetadas.
A seqüência de eventos apoptóticos acontecendo sem lesão mitocondrial nos levam a acreditar que o mecanismo de ação primordial do ácido ursólico é inibir a piruvato dehidrogenase (PDH), enzima chave do inicio da fosforilação oxidativa. A eliminação do tumor é por apoptose, isto é, morte celular sem alarde, sem inflamação, sem edema, sem dor e portanto sem efeitos colaterais nos pacientes com câncer adiantado que muito já estão sofrendo.
 Sabe-se que a queda do potencial transmembrana mitocondrial ,seja qual for a causa, provoca liberação do AIF das mitocôndrias , o qual se transloca para o núcleo e promove a apoptose caracterizada por condensação do DNA e fragmentação do DNA em larga escala (Susin-1999 , Kroemer-2002).
O ácido ursólico isolado da Salvia officinalis na dose de 50 m/kg diminuiu dramaticamente o risco de metástases pulmonares do melanoma B16 de camondongos. Sabe-se que o AU inibe “in vitro” as serino-proteases (tripsina, trombina e urokinase)  e a  cisteína protease catepsina B (Jedinak-2006).

Câncer de próstata
No Estados Unidos nos 700.000 casos novos de câncer que ocorrem por ano, mais do que 1/3 ou 230.000 casos são de câncer de próstata (Chodak-2006).
Em células do câncer de próstata hormônio-refratário (PC3) e células andrógeno sensíveis (LNCaP) o ácido ursólico provocou drástica apoptose nas células PC3 na concentração de 55 micromoles e nas células LNCaP na concentração de 45 micromoles. O autor somente dosou a proteína anti-apoptótica Bcl-2, que encontrou diminuída (Kassi-2007). Neste estudo o ácido ursólico se comportou melhor que a dexametasona. Ambos têm estrutura semelhante, porém o AU não provoca os efeitos colaterais da corticoide-terapia. O autor concluiu que o AU provoca os mesmos efeitos da dexametasona quando usado junto com a quimioterapia, com a vantagem de não provocar efeitos colaterais.

Câncer de mama
O AU em células MCF10 do câncer de mama humano inibe a proliferação celular, a migração , e a indução de COX-2 (Nangia-Makker-2007).
Vinte quatro horas após exposição ao ácido ursólico as células MCF-7 do câncer de mama humano apresentam inibição da proliferação com ciclo celular parado em G0-G1 e dramática apoptose dependentes da concentração : IC50 de apenas, 22,6 micromoles. O autor notou aumento da proteína p53, fator apoptótico (Zhang- 2005-2006).
O ácido betulínico de estrutura muito semelhante ao ácido ursólico apresentou atividade antiproliferativa em células MCF-7 (IC50:0,27 micromoles) bem superior à droga quimioterapia, 5-fluoracil (Amico-2006).

Câncer colo-retal
Em células HCT15 do carcinoma de colon humano o ácido ursólico provocou na concentração de 30 micromoles/l , significante diminuição da proliferação celular com a parada do ciclo celular na fase G0 / G1 e concomitante diminuição de células na fase S. O efeito máximo de inibição foi observado em 72 horas de cultura. O ácido oleanoico provocou os mesmos efeitos, porém, com o dobro de concentração. Não houve apoptose (Li-2002).
Em células HT-29 do câncer colo-retal o ácido ursólico exerce potente efeito anti-proliferativo e apoptótico , de uma maneira dose dependente e acompanhado pela ativação das caspases 3 , 8 e 9 (Andersson-2003).

Câncer de fígado
O AU inibe significantemente a proliferação das células HepG2 do carcinoma hepático humano e a sua linhagem droga-resistente , R-HepG2 e muito importante, não interfere nos hepatócitos normais. O AU pára o ciclo celular em G0/G1 e promove apoptose por ativação do PARP. A diminuição da expressão da COX-2 e o aumento das ‘heat shock” proteínas (HSP) se correlaciona com a apoptose. O AU consegue inibir “in vivo’ a proliferação do hepatoma H22 em camondongos (Tian-2006).
O AU pára o ciclo celular em G1 e promove apoptose por ativação da caspase-8 e redução das proteínas, Bcl-2 e Bcl-xl em células do hepatoma humano HepG2 ((Satomi-2005).

Glioblastoma e Neuroblastoma
Glioblastomas são tumores primários de cérebro de alta complexidade e pouco responsivos à radioterapia e quimioterapia.
Derivados sintéticos do ácido ursólico (CDDO e CDDO-Im) provocam apoptose em linhagens de células do glioblastoma e do neuroblastoma. Ocorre ativação das caspases 3 , 8 e 9 e liberação do citocromo-c (Gao-2007 – trabalho com conflito de interesse ? ) . Todos esses eventos acontecem quando as mitocondrias assumem o controle do metabolismo energético e que sabemos muito bem ser o mecanismo de ação primordial do ácido ursólico, não dispendioso, não patenteável e portanto de uso democrático para uso de todas as classes sociais. Não precisamos de derivados sintéticos.

Câncer de Endométrio
As via fosfatidilinositol 3-kinase-Akt (P13K-Akt) e a via proteína kinase ativadora de mitogenos (MAPK) são importantes no desenvolvimento e na proliferação do câncer humano. Aumento da Akt protege o câncer da apoptose. O ácido ursólico provoca inibição da via P13K – Akt e da via MAPK em duas linhagens de células malignas endometriais, SNG-II e HEC108 , induzindo significante apoptose (Achiwa-2007).

Carcinoma cervical
Investigou-se os efeitos anti-proliferativos e anti-virais do ácido ursólico e da dexametasona (corticoide sintético de estrutura química semelhante ao ácido ursólico) sobre o papilomavirus (HPV) associado ao câncer cervical. O ácido ursólico suprime o crescimento das células HeLa, CaSki e SiHa do carcinoma cervical associado ao HPV de um modo dose e tempo dependente. Não possui efeito na linhagem C33, HPV negativa.
A dexametasona não inibe a proliferação (Yim-2006).

Fibrosarcoma
O ácido ursólico inibe a invasão das células altamente metastáticas HT1080 do fibrosarcoma humano reduzindo a expressão da matrix-metaloproteinase-9 (MMP-9) da MMP-1 e da MMP- 3 da mesma maneira que o faz a dexametasona. Este triterpeno ocupa o mesmo receptor da dexametasona, entretanto, provoca seus efeitos benéficos e se esquece de provocar seus efeitos colaterais. O ácido ursólico reduz a expressão da MMP-9 inibindo a atividade da proteína AP-1 através da estimulação da translocação nuclear do receptor dos glucocorticoides.  (Cha-1998).

Mieloma múltiplo
Suprime a ativação do  STAT-3 e assim inibe a proliferação celular com acúmulo das células malignas em G1-G0 e aumenta drasticamente a apoptose (Pathak-2007).

Câncer de pulmão
Extratos de Origanum dictamus (orégano), ricos em ácido ursólico possuem efeito citotóxico em células NSCLC-N6 do carcinoma epidermoide brônquico humano (Chinou-2007).
Em células H460 do carcinoma pulmonar de células não pequenas, o ácido ursólico provoca significante inibição da expressão das MMPs : 1 , 2 , 3 , 9 e 10 em apenas 24 horas com a minúscula dose de 10 micromoles. Também acontece drástica apoptose (Lai-2007).
Em células A549 do câncer de pulmão humano de células não pequenas o AU provoca parada do ciclo celular em G1 associado à marcante diminuição da expressão das ciclinas D1 , D2 e E e de seus companheiros cdk2 , 4 e 6  ao lado da indução do p21/WAF1. Este último é dependente do acúmulo da proteína p53. A significante apoptose se cprrelaciona com o aumento da Fas/APO-1 , Fas-ligante e Bax e diminuição do NF-kappaB , Bcl-2 e Bcl-xl (Hsu-2004).

Mecanismos de ação do ácido ursólico como anti-proliferativo, apoptótico, inibidor da neoangiogênese e anti-invasivo e anti-metastático (anti-protease)

1. Possível inibidor da PDH – piruvato dehidrogenase: abre as portas da fosforilação oxidativa
2. Drástica e precoce diminuição do potencial transmembrana mitocondrial
3. Ativa das caspases 3 , 8 e 9
4. Libera do fator indutor de apoptose –AIF- das mitocôndrias
5. Libera de citocromo-c 
6. Aumenta Bax
7. Diminui Bcl-2 , Bcl-xl , survivina e Mcl-1
8. Aumenta as ‘heat shock” proteínas (HSP)
9. Aumenta a proteína p53
10. Ativa a PARP
11. Ocupa o receptor de glicocorticoide:diferenciação
12. Pára o ciclo celular em G0 / G1
13. Diminui da expressão : ciclina D1 , D2 e E
14. Diminui cdk2 , 4 e 6 
15. Induz o p21/WAF1.
16. Inibe a via P13K – Akt
17. Inibe a via MAPK
18. Inibe o STAT-3
19. Inibe : kinase c-Src, Janus-ativado pela kinase 1, Janus ativado pela kinase 2 , sinal extracelular regulado pela kinase1/2 e o p38 proteína kinase ativador de mitogeno (MAPK)
20. Inibe a DNA polimerase
21. Inibe a topoisomerase II
22. Inibe a tirosina kinase
23. Inibe a ativação da proteína kinase C
24. Inibe a fosfatidilinositol 3-kinase-Akt (P13K-Akt)
25. Inibe o NF-kappaB
26. Inibe a ciclooxigenase-2 : COX-2
27. Diminui a expressão do VEGF : fator de crescimento do endotélio vascular
28. Inibe a invasão celular maligna e as metástases : anti-protease
1. inibe as serina-proteases : tripsina, trombina e urokinase
2. inibe a cisteína protease, catepsina B
3. inibe a MMP-9 , 1 , 2 , 3 e 10
4. inibe a atividade da proteína AP-1

            Conclusão

O ácido ursólico é mais uma das substâncias antigas, bem conhecidas, presente nos temperos e frutas com atividade inibidora do câncer. Ele diminui precoce e dramaticamente o potencial transmembrana mitocondrial e desta maneira desencadeia de maneira fisiológica, sem fazer alarde, sem provocar edema ou dor uma intensa e poderosa morte celular programada: apoptose. Ele não lesa a s mitocôndrias.
Todas as tentativas de síntese de derivados deste triterpeno pentacíclico foram infrutíferas, pois, não apresentavam os potentes efeitos da substância natural. Desta forma, temos mais uma droga órfã de pai e de mãe e assim não esperamos para o futuro os  trabalhos de grande casuística financiados pela Industria da Doença.
Continua sendo dos médicos a responsabilidade de ir em busca de tratamentos eficazes com um mínimo de efeitos colaterais .
Aumentar a sobrevida em alguns meses, às custas de sofrimento e drogas devastadoras não é tratar é mal-tratar.

“A verdadeira causa das DOENÇAS  e a MEDICINA  ainda não fizeram as pazes. É porque a MEDICINA ainda é muito jovem”
                                                  JFJ

“A dignidade na vida e na morte é direito adquirido e sagrado do ser humano”
                                                  JFJ

Não vamos desistir desta luta
                                              

No mundo não há fracassados e sim desistentes
                                               Confucio

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