Prof. Dr. José de Felippe Junior

“O câncer já foi derrotado em animais de experimentação e culturas de células, falta colocar na Clínica esses ensinamentos para obtermos os mesmos resultados em seres humanos”

Os ácidos graxos polinsaturados possuem vários efeitos contra as células malignas e o seu emprego em seres humanos no combate ao câncer está muito perto, pois em modelos animais e em cultura de células eles diminuem a proliferação maligna, aumentam a apoptose, induzem a diferenciação celular, diminuem a neoangiogênese tumoral e diminuem o aparecimento de metástases. Existem evidências que quanto menor o conteúdo de ácidos graxos intratumoral maior é o grau de malignidade do tumor (Hardman-2002-2004, Shahidi-2004 , Babcock-2005 , Rodriguez-Cruz-2005).

Em animais o consumo de ácidos graxos ômega-3 diminui a proliferação maligna de células cancerosas humanas neles implantadas, aumenta a eficácia da quimioterapia, reduz os efeitos colaterais da quimioterapia e reduz os efeitos mórbidos do câncer. Esses ácidos graxos são importantes em vários aspectos da saúde incluindo a cardiovascular (Hardman-1999-2000-2001-2002 , Barber-1999 , La Guardia-2005 , Moyad-2005).

Estudos epidemiológicos indicam que populações que consomem grandes quantidades de ácidos graxos ômega-3 apresentam menor incidência de câncer de mama, de próstata e de colon quando comparadas com populações que consomem menores quantidades desses elementos (in Hardman-2002).

Em estudo que envolveu 50.000 homens Giovannucci em “follow up” de 10 anos observou que nos homens que consumiam peixe mais do que 3 vezes por semana, o câncer agressivo e metastático de próstata caiu para a metade. O consumo de peixe não diminuiu a incidência do câncer de próstata, mas, influenciou a agressividade e o potencial metastático do tumor (in-Aktas-2004).

Bioquímica dos ácidos graxos:

Devido ao fato dos seres humanos não conseguirem desaturar o ômega-3 ou o ômega-6, ambos ácidos graxos são considerados essenciais e devem ser obtidos da dieta. Os ácidos graxos ômega-6 são consumidos na forma de ácido linoleico (LA), 18:2n-6, isto é, 18 carbonos com 2 insaturações a primeira delas a 6 carbonos do terminal metila. È encontrado nos óleos vegetais (milho, amendoim, soja), nas carnes vermelhas e nos laticínios.

Os ácidos graxos ômega-3 podem ser de origem vegetal ou animal. Os de origem vegetal se encontram no óleo de linhaça, canola e soja e nos vegetais verdes sendo consumidos como ácido alfa-linolenico (LNA). São os 18:3n-3, isto é, 18 carbonos com 3 insaturações a primeira delas a 3 carbonos do terminal metila. Os de origem animal se encontram nos peixes de água fria ou nos óleos de peixes de água fria e são de dois tipos: ácido eicosapentanoico (EPA) um 20:5n-3 (5 insaturações) e o ácido docosaexanoico (DHA) um 22:6n-3 (6 insaturações).

Tanto os ômega-3 como os ômega-6 são incorporados nos fosfolípides de membrana à medida que são consumidos na dieta, sendo que o equilíbrio é encontrado ao redor de 15 dias do início da ingestão. Eles não podem ser diretamente desaturados, porém podem ser alongados e depois desaturados; e eles utilizam os mesmos tipos de enzimas. Importante saber que os 3 principais ácidos graxos ômega-3: LNA, EPA e DHA , suprimem a produção de ácido araquidônico (AA) a partir do LA por competição mais eficaz que o LA pelas enzimas delta-5 desaturase e delta-6 desaturase (Hague-1984).

Os eicosanoides são moléculas de sinalização celular derivados de ácidos graxos com 20 carbonos, EPA e AA. Os ácidos graxos de 20 carbonos, EPA e AA, são clivados dos fosfolípides da membrana celular pela fosfolipase A2 e produzem os eicosanoides. A atividade da ciclooxigenase (COX) sobre o EPA e o AA produz prostaglandinas ou tromboxanes e a atividade da lipoxigenase (LOX) sobre o EPA e o AA produz leucotrienos. A atividade da COX ou da LOX sobre o AA produz eicosanoides pró-inflamatórios e pró-proliferativos na maioria dos tecidos. A atividade da COX ou da LOX sobre o EPA produz uma série diferente de eicosanoides com menor atividade pró- inflamatória e pró-proliferativa na maioria dos tecidos.

Existem duas isoenzimas da COX : a COX-1 e a COX-2. A COX-1 é produzida constitutivamente na maioria dos tecidos. A COX-2 é induzida em resposta à inflamação e não é detectada nos tecidos normais, não inflamados. Entretanto, a COX-2 está aumentada em grande variedade de cânceres humanos, incluindo de epiderme (Higashi-2000) , hepatocelular (Kondo-1999), cervical (Kulkarni-2001), pancreático (Okami-1999), carcinoma epidermoide de esôfago (Shamma-2000), carcinoma transicional de bexiga (Shirahama-2000), colon (Kargman-1995) e mama (Parret-1997 , Hwang-1998).

Mecanismos de ação do óleo de peixe ômega-3 no câncer

1-Alterações do metabolismo dos eicosanoides

Os ácidos graxos ômega-3 podem inibir a indução da COX-2. Os ômega-3 por esse mecanismo diminuem a proliferação celular maligna em células MDA-MB 231 do câncer de mama humano (Obata-1999, Hamid-1999) e do câncer de colon (Rao-1995, Reddy-1990) e eles funcionam tanto no tumor primário como nos tumores metastáticos.

Existem evidências que os ômega-3 inibem o fator de transcrição nuclear NF-kappaB e assim suprimem a expressão da COX-2 (in-Hardman-2002). O NF-kappaB é um fator de transcrição que induz a expressão de citocinas inflamatórias, IL-1, IL-6, COX-2, TNF-alfa e fatores de crescimento como a IL-2 e o fator estimulante de colônias de granulócitos (Schwartz-1999). O NF-kappaB é um fator de sobrevivência da célula maligna e a sua inibição provoca diminuição da proliferação celular, aumento da apoptose e diminuição da angiogênese (Felippe-fev.2004).

2-Parada da mitose

Descreve-se 6 mecanismos de diminuição da mitose com os ômega-3:

a- Tanto o ácido linoleico como o araquidonico ativam a proteína kinase C (PKC) indutora de mitose (Craven-1988). O EPA e o DHA revertem a atividade da PKC na carcinogênese do colon (Rose-1999 , McCarty-1996).

b- O EPA e o DHA diminuem a atividade dos oncogenes Ras (Collett-2001) e AP-1 (Liu-2001) que freqüentemente estão ativos nos tumores malignos humanos e estimulam a mitose.

c- Os produtos derivados do AA pelas COX e LOX aumentam a mitose. Os produtos derivados do DHA e do EPA diminuem a mitose e inibem a proliferação celular no câncer de mama e de colon (Rose-1993-1995, Buckman-1991, Abou-El-Ela-1988).

d- O DHA induz a parada do ciclo celular e a apoptose ativando fosfatases protéicas que promovem a defosforilação da proteína retinoblastoma (Siddiqui-2004).

e- Os ômega-3 suprimem a ativação do fator de transcrição nuclear NF-kappaB de um modo dose dependente, isto é, quanto maior a quantidade ingerida na dieta maior é a inibição (in-Hardman-2002). A inibição do NF-kappaB diminui a proliferação celular, aumenta a apoptose e diminui a angiogênese tumoral (Felippe-fev.2004).

f- Os ômega-3 promovem a fosforilação da sub unidade IF2 com a subseqüente inibição do início da translação, o que leva à inibição da proliferação celular maligna (Aktas-2004).

3- Restauração da via apoptótica

As vias de apoptose geralmente estão prejudicadas no câncer. O aumento da expressão da COX-2 provoca bloqueio da apoptose (Tsujii-1995). No câncer o NF-kappaB freqüentemente está ativado e um dos seus efeitos é bloquear a apoptose (Schwartz-1999 , Felippe-fev.2004). Desta forma o bloqueio da COX-2 e do NF-kappaB pelos ácidos graxos ômega-3 contribui para a restauração das vias normais de apoptose (Narayuan-2001).

O DHA inativa a família Bcl-2 de genes anti apoptóticos e aumenta a transcrição de genes e fatores de transcrição que induzem a apoptose (Chiu-1999). O DHA ativa fosfatases protéicas envolvidas na inativação do Bcl-2 e na ativação da caspase-3, fatores que de forma independente promovem o aumento da apoptose (Siddiqui-2004) .

4- Indução da diferenciação celular

Os ômega-3 induzem a diferenciação de células do câncer de mama (Wang-2000) e células diferenciadas não se multiplicam e seguem as vias normais de apoptose.

5- Supressão da angiogênese

Sabe-se que o alto consumo de gorduras ricas em ácidos graxos ômega-6 se associa com o pobre prognóstico das mulheres com câncer de mama (Rose-2000). Os produtos derivados da atividade da COX e LOX sobre o ácido linoleico são angiogênicos in vitro e estimulam a neoangiogênese tumoral in vivo, enquanto que os produtos dessas duas enzimas sobre os ômega-3 não somente impedem a estimulação da neoangiogênese tumoral como provocam a sua diminuição (McCarty-1996 , Form-1983 , Connolly-1998 , Rose-2000, Wen-2003).

6- Modificação do metabolismo estrogênico

É bem conhecido o papel promotor do estrógeno na carcinogênese da mama, entretanto, é importante recordar que também existem receptores de estrógeno na próstata e no colon os quais podem promover a proliferação maligna destes orgãos (Weihua-2001, Foley-2000). A prostaglandina E2 (PGE2) produto do AA, ativa a aromatase P450, o que aumenta a produção de estrógenos (Noble-1997). A prostaglandina E3 (PGE3) produto do EPA não ativa a aromatase P450. Desta forma, a diminuição da PGE2 e o aumento da PGE3 diminui a produção de estrógenos e conseqüentemente diminui a proliferação celular.

Os ácidos graxos ômega-3 provocam diminuição da proliferação mitótica maligna tanto em cultura de células do câncer de mama (Telang-1988) como em mulheres com essa doença (Osborne-1988).

7- Aumento do potencial redox da célula maligna

Os ácidos graxos polinsaturados aumentam a geração do radical superóxido ( O2*) e de peróxido de hidrogênio ( H2O2) nas células tumorais provocando a sua morte. Os radicais livres e os peróxidos lipídicos suprimem a expressão do Bcl-2, ativam as caspases e encurtam os telomeros e assim induzem apoptose das células malignas ( Bougnoux-1999 , Felippe- 2005).

As células cancerosas são mais resistentes à peroxidação lipídica quando comparada com as células normais. As possíveis razões são: 1- baixo conteúdo de ácidos graxos polinsaturados nos tumores, 2- baixa concentração do citocromo P-450 ,elemento que gera radical superóxido, 3- alto conteúdo de NADPH , agente redutor, produzido na via das pentoses pela enzima glicose-6-fosfatodehidrogenase e 4- elevada atividade antioxidante (Begin-1986).

Esses fatos levaram Begin e colaboradores a verificar quais eram as concentrações de ácidos graxos polinsaturados que adicionadas a um meio de cultura eram citotóxicas para as células malignas, mas não afetavam as células normais.Foram testados em cultura de tecido, ácidos graxos contendo duas ligações insaturadas (ácido linoleico - LA), três (ácido alfa linoleico- ALA, ácido gama linoleico- GLA e ácido dihomogamalinoleico- DGLA), quatro (ácido araquidonico - AA), cinco ( ácido eicosapentanoico- EPA ) e seis (ácido docosahexanoico- DHA), diretamente sobre o crescimento das células tumorais e diretamente sobre sua correspondente célula não tumoral .

Os experimentos revelaram que doses de 10 a 30 microgramas/ml ( 0,000 001 a 0,000 003g) desses ácidos graxos eram letais para as células tumorais e totalmente inócuas para as células não tumorais. A dose letal por célula foi de 1 nanograma (0,000 000 001g). O efeito letal demorou 3 a 4 dias para se tornar aparente e de 7 a 10 dias para ser completo.
Diferentes tipos de ácidos graxos mostraram diferentes potenciais de citotoxicidade. Os mais eficazes para matar as células tumorais em cultura foram o ácido gamalinolenico (GLA) e o ácido araquidonico (AA) seguidos de perto pelo EPA, ácido linoleico (LA) e ácido alfa linolenico (LNA). O DHA não foi letal (Begin 1986).

O DHA sensibiliza as células MDA-MB-231 e MCF-7 dox mas, não a MCF-7 do câncer de mama humano à citotoxicidade do quimioterápico doxorubicina, via aumento do potencial redox intracelular, com aumento da lipoperoxidação (Mah-2005).

8- Aumento do potencial trans membrana

Os ácidos graxos ômega-3 provocam aumento da excreção renal de sódio, diminuição do cálcio intracelular e aumento do potássio intracelular (Knapp-1991) e desta forma interferem no potencial de ação das células malignas. Todos esses fatores levam ao aumento do potencial de ação, isto é, polarização da membrana celular e mitocondrial com o consequente aumento da produção de ATP. Sabe-se que o aumento do potencial de membrana acima de -15mv faz cessar a proliferação mitótica e que o aumento da produção de ATP via fosforilação oxidativa mitocondrial faz cessar a glicólise anaeróbia, motor da mitose (Felippe-jan 2004).

9- Modulação da enzima glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD)

A G6PD é a responsável pela produção de NADPH potente agente redutor que aumenta a proliferação celular e uma das responsáveis pela produção de ribose, coluna dorsal do RNA e do DNA das células malignas (Felippe-nov.2006).

Células C6 do glioma humano foram incubadas com EPA(20:5n-3) e DHA (22:6n-3). O EPA foi prontamente metabolizado em 22:5n-3 e o DHA simplesmente aumentou sua concentração dentro da célula. Após 72 horas de incubação observou-se citotoxicidade com ambos ácidos graxos. Os níveis de espécies reativas tóxicas de oxigênio aumentaram mais nas células tratadas com DHA do que nas com EPA. Junto com a oxidação houve queda dos níveis da glutationa reduzida (GSH) e como esperado houve aumento da atividade da da G6PD como mecanismo de defesa contra o estresse oxidativo (Leonard-2005). Trabalho brasileiro também mostrou o papel protetor do aumento da G6PD no gliomaC6, após estresse oxidativo (Ramos- 2003).

Estes trabalhos mostram claramente a necessidade de inibirmos a G6PD se quisermos aumentar a eficácia dos ômega -3 nos pacientes com câncer. Entendemos também o porquê dos resultados negativos em alguns estudos. A compreensão da bioquímica celular maligna é primordial para conseguirmos êxito no tratamento do câncer. Não adianta aumentarmos a oxidação intracelular se não inibirmos as enzimas de defesa das vias metabólicas da via das pentoses, G6PD e transcetolase.

No fígado os ácidos graxos polinsaturados inibem a expressão da G6PD agindo no pré RNA mensageiro do núcleo. O consumo de dietas ricas em ácidos graxos polinsaturados pelo camundongo diminui o acúmulo do pré mRNA (Tao-2002).

A insulina e a glicose estimulam em 5-7 vezes o aumento da G6PD no hepatócito de rato. A adição de ácidos graxos polinsaturados à cultura diminui a expressão gênica da G6PD por um mecanismo nuclear pós transcricional (Stabile-1998).

Em camundongos ingerindo dieta rica em carboidratos os níveis de G6PD estão elevados. A adição de ácidos graxos polinsaturados a esta dieta diminui em 70% os níveis de G6PD por diminuição da expressão pós-transcricional da enzima (Hodge-1997). A re-alimentação de camundongos em jejum com carboidratos aumenta 13 vezes os níveis de G6PD.

10- Inibe a translação do mRNA

O EPA depleta o cálcio iônico intracelular levando à fosforilação da sub unidade elF2 com a subseqüente inibição da translação do mRNA o que provoca a diminuição da proliferação celular e a apoptose das células malignas em vários tipos de câncer. Para revisão sobre a regulação translacional da expressão gênica pelos ômega-3, vide o trabalho de Atkas e Halperin de 2004.

11- Efeitos sobre o sistema imunológico

Alguns trabalhos mostram que os ômega-3 podem aumentar a imunidade celular e a citotoxicidade das células natural killer (Field-2004).

Redução do Risco de Câncer com o consumo de ácidos graxos ômega-3

A incidência de câncer de mama de mulheres Japonesas aumenta na primeira geração quando elas migram para os Estados Unidos (Ziegler-1993). A incidência de câncer de mama, próstata e colon está aumentando assustadoramente no Japão (Wynder-1991) e no Alasca (Ziegler-1993), à medida que essas culturas adotam a dieta americana, isto é , diminuem a ingestão de peixes e aumentam a ingestão de ácidos graxos ômega-6.

Estudos epidemiológicos e em animais indicam que não é o valor absoluto da ingestão dos ômega-3 o importante para reduzir o risco de câncer, o que possui valor é

a relação ômega-6/ômega-3. Em animais a relação de 1,2/1,0 reduz a incidência de câncer (Somonsem-1998). Não entendemos porque organizações internacionais como FAO/WHO recomendam que a ingestão ótima de n6/n3 seja de 5-10 / 1 (Rodriguez-Cruz-2005).

Em 2006 uma revisão sistemática de 38 artigos não conseguiu mostrar que o consumo de ômega-3 diminui a incidência de câncer, entretanto os autores se esqueceram de verificar a relação ômega-6/ômega-3 (MacLean-2006).

Tratamento do câncer humano com ômega-3

Em 1995, Gogos usou 18 g / dia de óleo de peixe em 20 pacientes com tumores sólidos. No final de 40 dias detectou significante aumento da razão T-helper / T-supressor, principalmente devido ao aumento dos linfócitos T supressores.

Em 1998, Gogos em estudo prospectivo, randomizado e controlado com placebo, usou 18g /dia de óleo de peixe em 60 pacientes. No grupo suplementado houve aumento da relação CD4/CD8, diminuição do fator de necrose tumoral no grupo subnutrido e um aumento da sobrevida no grupo bem nutrido e subnutrido.

Burns, em 1999, mostrou que a dose tolerada de ácidos graxos ômega-3 como óleo de peixe é de 0,3 g/kg por dia ou 21 g/dia em pessoa com 70 kilos.

Em pacientes com câncer de pâncreas, 12 g/dia de óleo de peixe (18%EPA e 12%DHA) verificou-se diminuição da perda de peso e também que alguns pacientes realmente começaram a ganhar peso (Wigmore-1996).

O EPA, 2,18 g ao dia, aumentou o apetite de pacientes com câncer e caquexia e observou-se um real aumento do peso. O uso de megestrol provocou os mesmos efeitos (Jatoi-2004). A melhor dose para caquexia está entre 2 a 4 g/dia de EPA.

Bougnoux, em 1999, mostrou que os pacientes com câncer de mama e maiores concentrações tissulares de DHA a longo tempo responderam melhor à quimioterapia, com maior número de remissões completas ou respostas parciais. Outro autor mostrou que se consegue este tipo de resultado em apenas 3 meses de suplementação (Bagga-1997).

Resumo dos Mecanismos de Ação do óleo de peixe ômega-3

1. Inibe o fator de transcrição nuclear NF-kappaB
2. Inibe a indução da COX-2
3. Diminui a produção de PGE2 (proliferativo) e aumenta a de PGE3 (não proliferativo)
4. Inibe a aromatase P450 diminuindo a produção de estrógenos
5. Inibe a proteína kinase C (PKC)
6. Diminui a expressão dos oncogenes: Ras e AP-1
7. Inativa a família Bcl-2 de genes anti apoptóticos
8. Aumenta a transcrição de genes pró apoptóticos
9. Ativa caspase-3
10. Induz a diferenciação celular
11. Inibe a neoangiogênese
12. Aumenta o potencial redox intracelular
13. Aumenta a atividade da G6PD: efeito prejudicial no câncer
14. Aumenta o potencial transmembrana
15. Defosforila a proteína retinoblastoma
16. Inibe a translação do mRNA
17. Fosforila a sub unidade IF2 inibindo translação
18. Ativa o sistema imune
19. Aumenta o efeito da quimioterapia

Conclusão:

Os ácidos graxos ômega-3 interferem tanto no tumor primário como nos metastáticos ou residuais, alterando o metabolismo dos eicosanoides, diminuindo a proliferação mitótica maligna, aumentando a apoptose, induzindo a diferenciação celular, modificando o metabolismo estrogênico, produzindo aumento do potencial redox na célula maligna e provocando aumento da polarização da membrana.

São necessários trabalhos clínicos mais extensos e controlados, que sabemos não virão, porque a industria farmacêutica não possui verbas para despender com medicamentos não passíveis de patente.

A célula maligna utiliza todos os mecanismos bioquímicos adquiridos nos milhões de anos de evolução, para sobreviver. Ela é carne da nossa própria carne e esta desesperada para se manter viva. As células mais indiferenciadas, as mais malignas, somente são controladas com a aniquilação, porém as menos malignas podem se diferenciar e fazer parte novamente da sociedade normal das células do organismo.

Os ácidos graxos ômega-3 do óleo de peixe fazem parte integrante do nosso tratamento que dirige sua atenção para as diversas estruturas da célula maligna, visando aniquilar as células mais malignas e promover a diferenciação das menos malignas, desta doença metabólica crônica que chamam de câncer.

Não vamos desistir desta luta.

No mundo não há fracassados e sim desistentes

Confucio

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