José de Felippe Junior

A somatostatina ou fator inibidor de liberação da somatotropina , é um peptídeo de origem hipotalâmica localizado em várias partes do sistema nervoso central, ilhotas de Langerhans e mucosa do trato digestivo superior. Entre as suas principais ações destaca-se a supressão dos seguintes hormônios: hormônio do crescimento (GH), insulina, glucagon e L-DOPA.

A somatostatina tem sido usada no tratamento de tumores malignos, em processos inflamatórios como pancreatite e diarréia maligna e no sangramento intestinal.

A somatostatina apresenta efeito antiproliferativo em vários modelos animais e em vários tipos de linhagens de células malignas de seres humanos (Reubi - 1993).

Em 1990 descobriu-se que vários tumores humanos como os de mama, próstata, pâncreas, ovário e o meningeoma. apresentavam receptores altamente específicos para a somatostatina (Srkalovic - 1990) , e que a sua função era a de inibir o crescimento tumoral nestes orgãos . De fato, já foi demonstrado que a somatostatina inibe o crescimento do tumor de próstata de rato, o tumor de mama de camondongas e o câncer pancreático de cobaia (Schally - 1990).

Acredita-se que a somatostatina funcione como um inibidor das enzimas, glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) e transcetolase , as quais estão envolvidas na síntese de ribose , coluna dorsal dos ácidos nucleicos necessários para a formação de RNA e DNA no processo de proliferação celular maligna.

Hipótese de Warburg revisitada e aprovada com técnicas modernas : FDG – PET

Foi Warburg em 1930 que primeiro demonstrou o aumento do metabolismo da glicose no tecido tumoral, mesmo na presença de oxigênio (Warburg – 1956) .

A técnica mais moderna de detecção e classificação dos tumores malignos que dispomos no momento foi elaborada baseada nesta antiga verdade: FDG – PET ou tomografia por emissão de positrons da fluoro-deoxi-glicose marcada. Quando o isótopo de fluor marcado(fluor-18), fluorodeoxi-glicose é injetado ele rapidamente se acumula no tumor devido a avidez celular pela glicose e por emissão de positrons a massa tumoral é precocemente detectada. Os tumores malignos são capazes de acumular glicose de 8 a 15 vezes mais rápido do que os tecidos normais circunjacentes ao tumor (Strauss – 1991).

Utilizando o FDG-PET tem sido possível diagnosticar precocemente o câncer de mama (Raylman – 1995), o câncer de fígado (Torizuka - 1995), o câncer colo-retal e pulmonar (Strauss – 1991) e o câncer de pâncreas (Bares - 1994), entre outros.

A bromocriptina (inibidor da prolactina) e o octreotide (análogo de longa duração da somatostatina) são substâncias que diminuem a captação de glicose no adenoma de hipófise, o que pode ser facilmente detectado pelo PET (Francavilla - 1991). Na evolução tais substâncias promovem a diminuição do volume tumoral.

Efeito da somatostatina no ciclo das pentoses

A somatostatina interfere nas reações oxidativas e não oxidativas do ciclo das pentoses.

a - Reações oxidativas

A glicose na célula tumoral pode ser utilizada por duas vias metabólicas: glicólise anaeróbia (ciclo de Embden- Meyerhof) e ciclo das pentoses.

Está bem estabelecido que a proliferação do tecido normal (Moller- 1994) e do tecido tumoral se associam com uma alta atividade da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (Jonas – 1992 , Geertrudia - 1993) a qual cataliza irreversivelmente a passagem de glucose-1-fosfato para ácido 6-fosfogluconico cuja seqüência vai produzir moléculas de ribose no ciclo das pentoses.

A glicose-6-fosfato desidrogenase é a enzima limitante de velocidade do ciclo das pentoses e portanto, é a principal enzima deste ciclo. Neste processo de oxidação o NADP+ passa para NADPH , sendo formadas duas moléculas de NADPH .

A enzima G6PD está drasticamente elevada nos tumores metastáticos de fígado em relação às outras enzimas do ciclo das pentoses (Geertrudia -1993). É muito interessante o fato de indivíduos deficientes de G6PD apresentarem quantidades elevadas desta enzima quando desenvolvem tumores (Cocco - 1989).

Todos esses fatos mostram a importância da G6PD na fisiologia tumoral e suportam a hipótese dela estar envolvida na proliferação celular maligna.

Em trutas e no salmão a somatostatina diminui a atividade da G6PD e também diminui os níveis de glucagon ,de insulina e de NADPH (in Boros – 1998).

A diminuição dos níveis de insulina diminui a produção de ATP via glicólise anaeróbia e portanto diminui a proliferação celular mitótica (Felippe –2005).

A diminuição dos níveis NADPH no intracelular muda o equilíbrio redox para o lado oxidativo. O aumento do potencial redox oxidativo desencadeia vários mecanismos celulares de defesa anti câncer: aumento de apoptose, diminuição da proliferação celular e diminuição da angiogênese tumoral (Felippe – 2005).

b - Reações não oxidativas

As reações não oxidativas do ciclo das pentoses caminham para a síntese de ribose, via enzima transcetolase a qual é estritamente dependente de tiamina. Em 1976, Basu já demonstrava no câncer de mama e de pulmão humanos os efeitos estimulantes da tiamina sobre a transcetolase. A tiamina é captada pelas células tumorais em intensa proliferação, depletando o indivíduo e podendo provocar sinais e sintomas de beriberi.

A partir de 1986 surgem na literatura os trabalhos de pesquisadores da União Soviética sobre os efeitos de um potente inibidor da tiamina sobre tumores malignos, a hidroxi-tiamina (Zimatkina - 1986). Outro inibidor potente da tiamina, a oxitiamina, também possui efeitos anti tumorais marcantes.

Recentemente observou-se que 90% da ribose isolada do RNA em cultura de células Mia do adenocarcinoma pancreático é diretamente produzida pelas reações oxidativas e não oxidativas do ciclo das pentoses. Nestas células, 69% da ribose são provenientes da via transcetolase e 21% da via G6PD (Lee- 1997) .

Desta forma, a transcetolase é outra enzima importante do ciclo das pentoses na fisiologia tumoral, ao lado da G6PD e a somatostatina diminui a atividade de ambas.

Proliferação tumoral : reações glicolíticas precoces

Embora as reações oxidativas e não oxidativas do ciclo das pentoses desempenham papel central na vida do tumor é a glicólise anaeróbia que proporciona a reação inicial : formação da glicose-6-fosfato pela ação da enzima glucokinase.

Nas células tumorais a inativação parcial da piruvatokinase e enolase com aumento da atividade da glucokinase e fosfofrutokinase aumenta a produção de glucose-6-fosfato e de frutose1-6 difosfato (Rempel - 1996) .

As células tumorais tipicamente expressam alto nível de atividade da piruvato kinase tipo M2. A parcial inativação da piruvato kinase e da enolase de um lado e a hiperativação da glucokinase e fosfofrutokinase de outro, leva ao aumento dos catabólitos para a G6PD do ciclo das pentoses, com o conseqüente aumento da síntese de ribose, matéria prima da proliferação celular maligna (Eigenbrodt – 1992) .

A dosagem da piruvato kinase tipo M2 é tão constante nos tumores que tem sido usada em clínica como diagnóstico não específico da presença de câncer.

A insulina é o principal regulador da glicólise nos mamíferos porque ela ativa a glucokinase, a piruvatokinase, a G6PD e a transcetolase em muitos tecidos do organismo humano.

A administração de somatostatina suprime a liberação de insulina das células beta do pâncreas e portanto pode funcionar como inibidor das fases iniciais da glicólise reduzindo assim os metabólitos para o ciclo das pentoses do tumor .

Conclusão

A somatostatina: 1- inibindo as principais enzimas do ciclo das pentoses, G6PD e transcetolase, diminui drasticamente a formação de ribose e portanto de RNA e DNA elementos sem os quais não há proliferação celular maligna; 2- suprimindo a insulina provoca diminuição da glicólise anaeróbia, motor da mitose e finalmente, 3- suprimindo a geração de GH diminui a síntese hepática do IGF-I provocando a diminuição da proliferação celular maligna, a diminuição da neoangiogênese tumoral e o aumento da apoptose (Felippe – 2005 agosto).

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