Prof. Dr. José de Felippe Junior

“Somente quem ousa é feliz”

“Na medicina o médico deve ter coragem para aplicar todos os conhecimentos disponíveis da literatura médica de bom nível”

O câncer é uma das principais doenças do planeta, mas felizmente cerca de 75% dos casos podem ser prevenidos por alterações do estilo de vida, principalmente os que se referem à dieta. Na Ásia a incidência do câncer de mama, próstata e colon é bem menor que na América do Norte, possivelmente pelo alto consumo de isoflavonas na dieta. Evidências epidemiológicas corroboradas por estudos em animais mostram forte relação entre o consumo de isoflavonas e o baixo índice de câncer (Kennedy-1995, Valachovicova-2004 , Sarkar-2002-2004 , Park-2004).

A genisteína (4,5,7-trihidroxi-isoflavona) ocorre como um glicosídeo (genistin) nas plantas da família Leguminosae, que inclui o feijão da soja (Glycine max).

A genisteína, um dos isoflavonóides predominantes da soja, possui potente efeito antiproliferativo e pró apoptótico em vários tipos de câncer: mama (El-Zarruk-1999), próstata (Zhou-1999), cabeça e pescoço (Alhasan-1999), pulmonar (Lian-1998), pancreático (Boros-2001 , Douziech-1998-1999), bexiga (Su-2000), fígado (Tacchini-2000), endométrio (Konstantakopoulos-2006), linfoma (Park-2005), incluindo as leucemias refratárias à quimioterapia como a linfoblástica aguda da criança e a linfoblástica crônica do adulto (Uckun-1999).

A genisteína inibe a tirosina kinase (El-Zarruk-1999), a proteína kinase (Waldron-2000), a proteína tirosina kinase (AKT), o ramo não oxidativo da via das pentoses e inibe parcialmente a glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD), fatores que provocam a parada do ciclo celular, a inibição da proliferação celular maligna e o aumento da apoptose (Boros-2001). Além disso, a genisteína inibe a neoangiogênese tumoral e o aparecimento de metástases (Zhou-1999) e inibe a expressão do oncogene MDM2 (Li and Zhang-2005).

A genisteína aumenta o efeito anti câncer de vários agentes fitoquímicos como limoneno, curcumim, epigalacatequina galato e sulforafene (Bradlow-1999) e aumenta a sensibilidade das células malignas à quimioterapia e radioterapia.

Aumenta o efeito da quimioterapia

A genisteina in vitro aumenta a inibição do crescimento tumoral e aumenta a apoptose provocada pela cisplatina, docetaxel, doxorubicin e gemcitabine no câncer de próstata, mama, pâncreas e pulmão (Li-2004 - 2005, Banerjee-2005). Baixas doses do quimioterápico provocam o mesmo efeito terapêutico quando as células são pré tratadas com genisteína. Estudos in vivo confirmaram esses resultados.

A genisteína também sensibiliza células do linfoma à quimioterapia com ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina (Mohammad-2003) . No câncer de colon resistente à quimioterapia a genisteína provoca morte celular quando associada ao 5-fluoracil (Hwang-2005).

A genisteína inibe o crescimento de células epiteliais do câncer de mama in vitro e a adição de tamoxifen possui efeito sinérgico ou aditivo nesta inibição (Tanos-2002). Estes efeitos não são modulados por receptores estrogênicos.

Aumenta o efeito da radioterapia

No câncer de próstata PC-3 a combinação de genisteína e radioterapia aumentam os efeitos inibitórios sobre a síntese de DNA, a proliferação celular e a formação de colônias in vitro (Hillman-2001). Esta combinação promove maior controle da proliferação do tumor primário e das metástases a linfonodos quando comparada com a radioterapia sozinha (Hillman-2004).

A genisteína também aumenta a sensibilidade da radioterapia no tumor cervical (Yashar-2005) e no câncer de esôfago (Akimoto-2001) sugerindo que este efeito possa se estender a outros tipos de tumores.

A genisteína aumenta a eficácia da radioterapia no câncer de mama e de próstata (Ravindranath-2004).

Inibe vias de apoptose

A genisteína combinada com docetaxel ou gemcitabine inibe significantemente a expressão de vários agentes relacionados com a apoptose: Bcl-2 , Bcl-XL, p21waf1 e survivina (Banerjee-2005 , Li-2005).

Inibe a síntese de ribose

É bem conhecido que as células tumorais recrutam intensivamente os carbonos da glicose e esta dependência por glicose tem dois motivos: um é fornecer substrato para glicólise anaeróbia, o motor da mitose e o outro é fornecer carbonos para o ciclo das pentoses que via transcetolase sintetiza ribose, matéria prima do DNA e via G6PD produz NADPH potente agente redutor e portanto proliferativo.

Boros em 2001 elaborou o primeiro trabalho da literatura mostrando que um fitoquímico natural, a genisteína, diminui a síntese de ribose por inibir a principal enzima do ramo não oxidativo da via das pentoses, a transcetolase. As células MIA do adenocarcinoma de pâncreas sintetizam quase 100% da ribose pela via transcetolase. Doses crescentes de genisteína diminuem a síntese de ribose de um modo dose dependente, chegando a atingir 58% de inibição. A inibição da G6PD pela genisteína se consegue somente com doses farmacológicas.

A genisteína afeta o metabolismo tumoral diminuindo o fluxo de carbonos pelo ciclo dos ácidos tricarboxílicos, diminuindo a oxidação direta da glicose e diminuindo a síntese de ribose, coluna dorsal do DNA e RNA, pelo ramo não oxidativo da via das pentoses (Boros-2001).

Inibe fatores de crescimento tumoral

De importância crucial é o fato da genisteína inibir vários fatores de crescimento tumoral: IGF-I (fator de crescimento semelhante a insulina-I), EGF (fator de crescimento epidérmico) e TGF-beta (fator de crescimento beta) (Kim-2005 , Okura-1988, El-Zarruk-1999 , Kim-1998). Um dos mecanismos é por interferência nas vias de sinalização que incluem a transdução da proteína kinase e o acoplamento dos fatores de transcrição que dependem do receptor-Met (Tacchini-2000).

Sabe-se que a transformação invasiva de vários carcinomas epiteliais humanos em resposta ao TGF-beta (Hojo-1999) se caracteriza pelo aumento da síntese de ribose pelo ramo não oxidativo da via das pentoses (Boros-2000). Pois bem, aqui a genisteína pode funcionar de duas maneiras: diretamente inibindo a proliferação celular por modular especificamente as vias de sinalização do TGF-beta (Kim-1998) e indiretamente inibindo a transcetolase enzima chave do ramo não oxidativo da via das pentoses (Boros-2001).

Em células do adenocarcinoma de pâncreas a genisteína inibe a ativação do P42 e de outros fatores de crescimento (Douziech-1998-1999).

Compete com o estrógeno

É bem conhecido o papel promotor do estrógeno na carcinogênese da mama, entretanto também existem receptores de estrógeno na próstata e no colon os quais podem promover a proliferação maligna destes orgãos (Weihua-2001, Foley-2000).

A genisteína compete com o receptor do 17 beta-estradiol devido à similaridade estrutural, resultando em atividade agonista (baixas doses) ou antagonista (altas doses). A atividade antagonista provoca inibição da proliferação celular do câncer de mama e de próstata in vivo e in vitro (Sarkar-2006a).

As isoflavonas, daidzin e genistin, do feijão de soja da dieta são metabolisadas em daidzein e genistein e a seguir em equol e dihidrogenistin respectivamente. Os metabolitos se ligam mais fortemente aos receptores estrogênicos hER beta dos que aos hER alfa. A afinidade da genisteína é comparável ao 17 beta-estradilol (Kinjo-2000).

Inibe a via Akt

A via Akt é uma importante via de sinalização envolvida na resistência aos quimioterápicos. A genisteína aumenta a morte celular por necrose com significante inibição da atividade da via Akt em células do câncer de mama tratadas com adriamicina (Satoh-2003).

A via Akt também é inibida pela genisteína em outros tipos de tumores como pâncreas, cervical e esofageal quando tratadas por radioterapia ou gemcitabine (Banerjee-2005 , Yashar-2005 , Akimoto-2001).

Inibe o fator NF-kappaB

O fator de transcrição nuclear NF-kappaB é um poderoso fator de sobrevivência das células malignas porque ele aumenta a proliferação celular, abole a apoptose e aumenta a neoangiogênese tumoral (Felippe-2004). A genisteína inibe o fator de transcrição nuclear NF-kappaB em vários tipos de câncer (Wang-2006 , Sarkar-2006a).

Os quimioterápicos habitualmente usados no tratamento do câncer induzem o aumento da atividade do NF-kappaB como mecanismo de defesa das células malignas e assim aumentam a sua resistência aos quimioterápicos (Chuang-2002). Estudos in vivo e in vitro mostraram que o NF-kappaB é significativamente aumentado pela cisplatina, docetaxel, gemcitabine e radioterapia e que este aumento de atividade é completamente abolido com o pré tratamento com genisteína em células do câncer de próstata, mama, pulmão e pâncreas (Li-2004-2005 , Hillman-2001).

A genisteína inibindo o NF-kappaB consegue sensibilizar as células malignas a vários quimioterápicos tais como, cisplatina, docetaxel e gemcitabine (Li-2005 , Sarkar-2006a -2006b).

Inibe a ciclooxigenase-2 (COX-2)

A presença da COX-2 nos tumores facilita a proliferação maligna, bloqueia a apoptose e promove a angiogênese tumoral (Felippe-nov.2006).A genisteína inibe a cicloxigenase-2, enzima presente em vários tipos de câncer (Sarkar-2006b).

Inibe a neoangiogênese tumoral

A genisteína interfere na angiogênese tumoral diretamente inibindo a expressão do gene do VGEF (vascular growth endotelial factor) e indiretamente inibindo o NF-kappaB e a COX-2 (Fotsis-1998 , Zhou-1999 , Sarkar-2002 , Felippe-nov.2006).

A genisteína é um potente inibidor da proliferação das células endoteliais (Fotsis-1995).

Inibe a proteína tirosina kinase

A genisteína inibe a proteína tirosina kinase (PTK) a qual está envolvida na fosforilação de resíduos tirosil de receptores de membrana levando a transdução de sinal. Ela também inibe a topoisomerase II que participa da replicação, da transcrição e do reparo do DNA (Ravindranath-2004).

Devido ao bloqueio da PTK, da topoisomerase II, da matrix metaloproteína (MMP9) e pela diminuição da expressão de 11 genes incluindo o VEGF (vascular endotelial growth factor) a genisteína pode parar a proliferação celular, parar o ciclo celular em G2/M e inibir a invasão celular e a angiogênese tumoral (Ravindranath-2004).

Diminui os sinais de transdução

Os sinais de transdução estão marcantemente elevados em células do câncer humano devido ao aumento da atividade de três enzimas, PI kinase, PIP kinase e PLC, as quais catalisam a conversão do PI (fosfatidil-inositol) nos segundos mensageiros IP3 e DAG. A elevação desses segundos mensageiros aumenta a liberação de cálcio e ativa a proteína kinase C o que permite a proliferação maligna. A genisteína diminui a atividade dos sinais de transdução de um modo tempo dependente e dose dependente reduzindo a concentração de IP3 e provocando parada da proliferação celular e morte das células malignas em cultura (Weber-1997-2005). A quercetina e o tamoxifeno também reduzem a concentração do IP3 (Weber-2002).

Inibe a MMP-2 (gelatinase)

Em modelo de progressão tumoral do neuroblastoma a expressão da matrix metaloproteinase-2 (MMP-2) ou colagenase tipo IV(gelatinase) é bem maior nas células mais malignas. A genisteína induz inibição parcial da atividade gelanolítica, diminuindo a invasividade tumoral (de Veas-1995).

Câncer de próstata

Células LNCaP e PC-3 do câncer de próstata foram expostas à genisteina e daidzeina. Ambas exercem efeitos inibitórios sobre a proliferação celular das duas linhagens estudadas de um modo tempo e dose dependente e o principal mecanismo parece ser a via Akt aumentando a expressão do gene supressor de tumor: PTEN (Cão-2006).

Células neuroendócrinas estão presentes na próstata normal e o seu número aumenta no câncer de próstata avançado. A genisteína induz não somente apoptose, mas, diferenciação das células neuroendócrinas no câncer LNCaP de próstata (Pinski-2006).

Metástases ósseas são freqüentes no câncer de próstata. A genisteína potencia o efeito anti metastático do docetaxel tanto in vitro, como in vivo (Li-2006).

O uso de inibidores da tirosina kinase (genisteína) em células do câncer de próstata reduz a expressão de uPAR (urokinase plasminogen activator receptor) o que provoca a diminuição da invasividade do tumor (Skogseth-2006).

A genisteína inibe a indução do NFkappa-B provocada pela radiação no câncer de próstata promovendo apoptose e parada do ciclo celular em G2/M, por inibição da ciclina B (Raffoul-2006).

A invasividade tumoral é uma das principais características do comportamento maligno dos tumores e depende da interação célula-matrix extracelular. A genisteína, forte inibidor da tirosina kinase, diminui a expressão da integrina beta 1 e suprime a adesão das células do carcinoma à matrix extracelular, diminuindo a invasividade tumoral (Skogseth-2006).

A genisteína potencia os efeitos inibitórios da proliferação celular maligna exercidos pela 1,25-dihidroxivitamina D3 (vitamina D3) em células DU 145 do câncer de próstata humano (Swami-2005).

A ativação da telomerase é crucial para as células ganharem a habilidade de se tornarem imortais e de proliferarem incansavelmente. Em 2005, Ouchi mostrou que a genisteína inibia o câncer de próstata pela supressão da atividade da telomerase. Em fevereiro de 2006, Jagadeesh pela primeira vez na literatura, mostra que a genisteína reprime a atividade da telomerase em células do câncer de próstata humano não somente reprimindo a atividade transcricional da hTERT via c-myc ,mas também pela modificação pós translacional do hTER via Akt.

A genisteína inibe a MMP-2 e a invasão metastática do câncer de próstata (Xu-2006).

Limer observou que em baixas concentrações (menor que 10 micromoles) a genisteína é mitógena , mesmo se a concentração de estrógeno estiver baixa. Concentrações superiores a 10 micromoles de genisteína provocam inibição da proliferação maligna, sem relação com os níveis de estrógenos (Limer-2006).

Câncer de mama

A genisteína inibe a proliferação celular no carcinoma de mama humano estrógeno dependente (MCF-7) e estrógeno não dependente (MDA-MB-231) . Nestas condições a genisteína inibe em até 54% a atividade da ornitina decarboxilase (ODC) em 6 horas de tratamento e com apenas 50 milimol de concentração (Shon-2006).

O aumento da expressão da COX-2 se associa com o aumento do risco de câncer de mama. A genisteína e a daidzeína inibem a expressão da COX-2 induzida pelo forbol miristato em células MCF-7 do câncer de mama (Lau-2006).

A genisteína, potente inibidor da tirosino kinase, afeta os sinais de transdução de componentes como Akt, ErbB-2 e Bcl-2 e enzimas implicadas na invasão do câncer de mama. Para revisão vide Kousidou-2006.

A genisteína suprime a proliferação celular maligna e a expressão do oncogene MET e induz a expressão o gene supressor de tumor, EGR-1 em células imortalizadas do epitélio de mama humano (Singletary-2006).

A genisteína e o EPA reduzem a atividade da HMG-CoA redutase em células MCF-7 do câncer de mama humano, principalmente por efeitos pós transcripcional, provocando diminuição da proliferação por este mecanismo (Duncan-2005).

Câncer de colon

O aumento da expressão e a ativação constitutiva de receptores das tirosino kinases são muito freqüentes no câncer de seres humanos.

Em células do câncer de colon humano HT-29, a genisteína inibe a proliferação celular de um modo dose dependente, devido à diminuição da síntese de DNA e à indução de apoptose, por inibir as tirosino kinases. Concomitantemente ela diminui os níveis da proteína IGF-IR ( insulin-like growth factor- receptorI) . Desta forma, a inibição da proliferação celular e a indução de apoptose pela genisteína são mediadas em parte, por sua habilidade em inibir o IGF-IR e em parte por inibir as tirosino kinases (Kim-2005).

Carcinoma hepatocelular

A genisteína inibe o potencial invasivo do carcinoma hepatocelular alterando o ciclo celular, a apoptose e a angiogênese. A genisteína inibe a proliferação celular em porcentagens que atingem os 26-42% , o potencial invasivo cai de 11 a 28% , a apoptose aumenta significativamente e ocorre parada do ciclo celular na fase G2/M com diminuição drástica da fase S (síntese de DNA) (Gu-2005).

As enzimas topoisomerases são fundamentais para a proliferação celular. A genisteína inibe as topoisomerases em células Hep-2 do câncer de fígado humano (Beard-2005).

Osteosarcoma osteoblástico

As dietas ricas em soja reduzem a incidência de osteoporose e sabe-se que as isoflavonas induzem a diferenciação dos osteoblastos. A genisteína é capaz de induzir a diferenciação de células MG63 do osteosarcoma osteoblástico humano (Morris-2006).

Dose de Genisteína nos pacientes com câncer

Em 2003, Takimoto administrou dois preparados de soja um com 43% e outro com 90% de genisteína em 13 pacientes com câncer de próstata e avaliou os efeitos sobre a proteína tirosina kinase (PTK). As doses foram de 2, 4 e 8 mg/kg de genisteína por via oral. Não se observaram efeitos colaterais exceto que um dos pacientes apresentou “rash” cutâneo. A concentração de genisteína total no plasma variou de 4,3 a 16,3 micromol e de genisteína livre de 0,066 a 0,17 micromol. Houve inibição da PTK em todas as concentrações utilizadas tipo dose dependente.

A genisteína é 85% metabolisada in vivo, isto é, somente 15% é excretada na forma não modificada (Boersma-2001).

Mecanismos de Ação da Genisteína como antiproliferativo e pró apoptótico

1. Inibe a tirosina kinase
2. Inibe a proteína kinase
3. Inibe a proteína tirosino kinase (PTK)
4. Inibe a transcetolase – diminui síntese de ribose
5. Inibe parcialmente a G6PD – diminui a produção de NADPH
6. Inibe o fator de crescimento semelhante a insulina-I : IGF-I
7. Inibe o fator de crescimento epidérmico: EGF
8. Inibe o fator de crescimento-beta: TGF-beta
9. Inibe fatores pró apoptoticos: Bcl-2, Bcl-XL, p21waf1 e survivina
10. Inibe o VEGF (vascular endothelial growth factor)
11. Inibe a via Akt de resistência à quimioterapia e radioterapia
12. Inibe o NF-kappaB
13. Inibe a COX-2
14. Inibe a neoangiogênese tumoral
15. Reduz os sinais de transdução pela diminuição do segundo mensageiro IP3
16. Inibe a topoisomerase II
17. Inibe a gelatinase – MMP-2
18. Inibe a ciclina B e promove a parada do ciclo celular em G2/M
19. Inibe a expressão do oncogene MDM2
20. Aumenta o efeito da quimioterapia
21. Aumenta o efeito da radioterapia

Conclusão:

A genisteína interfere em vários mecanismos envolvidos na carcinogênese, inibindo as vias de apoptose, bloqueando as vias do ciclo celular e impedindo a ação dos fatores de crescimento tumoral. Todos esse elementos provocam drástica inibição da proliferação celular maligna, aumento da morte celular e parada da formação de neovasos o que impede a nutrição e o desenvolvimento do tumor. Da maior relevância é que tudo isso acontece nos mais variados tipos de tumores.

As células malignas são carne da nossa própria carne que se desviaram do seu caminho e se tornaram delinqüentes, não obedecendo às regras normais de convivência celular e não respeitando seus limites territoriais. Quando as células malignas são duramente agredidas pela quimioterapia ou radioterapia, parte delas morre e a outra parte fica mais forte e mais resistente a novas investidas sanguinárias, pois as células malignas colocam em funcionamento os mecanismos de sobrevivência adquiridos nos milhões de anos de luta pela vida; os mesmos mecanismos que fizeram os seres humanos permanecerem vivos até hoje no planeta Terra.

Estes fatos mostram que não devemos agredir exageradamente as células delinqüentes. Hoje em dia dispomos de muitas substâncias que funcionam transformando as células malignas em benignas, num processo chamado de diferenciação celular: genisteína, óleo de peixe ômega-3, ácido linoleico conjugado (CLA), ácido retinoico, trioxido de arsênio, quercetina, curcumim , etc.

As células malignas, desesperadas, querem sobreviver a qualquer custo e para isto colocam em ação todos mecanismos potentes de sobrevivência. Esta é a razão de não conseguirmos com apenas um elemento ou substância controlar essa rebelião. Desta maneira devemos montar uma estratégia química e física que atinja vários locais da célula transformada e assim interfira em vários pontos do processo proliferativo desenfreado: estratégia de indução da oxidação intratumoral com inibição das enzimas chaves de defesa metabólica , o emprego do CLA, ômega-3 e genisteína acrescido da radiofreqüência localizada com 434 MHz e uma dieta pobre em açúcar refinado com baixa carga glicêmica e baixo índice glicêmico.

É nossa esperança.

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