Doença de Parkinson : Novas Perspectivas de Tratamento – ATP e Riboflavina

Dr. José de Felippe Júnior

Introdução

A Doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa comum associada com tremores, bradicinesia, rigidez e perda dos reflexos posturais. A alteração patológica predominante é a perda dos neurônios dopaminérgicos na substância nigra pars compacta. Muitos fatores foram implicados na sua patogênese tais como: predisposição genética, aumento da deposição de ferro na substância nigra, à excitotoxicidade por disfunção mitocondrial crônica e estresse oxidativo devido a dois fatores, o aumento da atividade da enzima monoaminooxidase (MAO) e à inibição da cadeia respiratória (Turner e Schapira – 2001 , Gu e Owen – 1998).

A Doença de Parkinson como todas as doenças degenerativas do cérebro está se tornando cada vez mais freqüente nas pessoas idosas do primeiro mundo devido ao aumento da sobrevida da população. Com o passar dos anos acontece um declínio progressivo da função das células, coincidindo com o declínio progressivo da função mitocondrial. Este fato tem sido reconhecido como fator causal de muitas doenças dos seres humanos em particular as doenças neurodegenerativas, porque os neurônios são as células mais sensíveis do organismo (Turner e Schapira – 2001, Schapira – 1992, Wallace – 1992).

Para manterem as suas funções as células devem continuamente produzir energia: ATP(trifosfato de adenosina). Sem energia as células não conseguem sintetizar hormônios, enzimas e neurotransmissores como a dopamina, a noradrenalina, a serotonina e a acetilcolina, todos eles de capital importância para a função cerebral, sendo a dopamina a que mais nos interessa no momento.
As duas vias principais de geração de ATP são a glicólise anaeróbia (citoplasma) e a fosforilação oxidativa (mitocondria), sendo esta última 17 vezes mais eficaz. As mitocondrias são as organelas que produzem a maior parte do ATP necessário para a função normal e a sobrevivência dos neurônios.
Até o presente momento não se encontrou a terapêutica definitiva para a doença de Parkinson, entretanto, muita pesquisa tem sido elaborada nos últimos anos sobre a neuroproteção e cada vez mais conhecemos importantes elementos da fisiopatologia desta doença, que apontam para um defeito quase que sistemático da fosforilação oxidativa.
Estudos recentes sobre a bioenergética mitocondrial dos neurônios da substância nigra pars compacta, nos permitem pensar que estamos muito perto de alcançarmos uma estratégia terapêutica mais eficaz do que aquelas atualmente existentes. Basta conhecermos um pouco mais sobre a bioquímica e fisiologia deste nosso parasita amigo: a mitocondria.

Doença de Parkinson como Deficiência do Complexo I da Cadeia Respiratória Mitocondrial

A descoberta em 1989, que existe na Doença de Parkinson uma deficiência do complexo I da cadeia respiratória limitada à substância nigra focou a atenção sobre o papel da mitocondria na etiologia e na patogenia desta doença (Schapira e Cooper-1989 , Schapira e Mann – 1990 , Swerdlow - 1996). Comumente se encontra uma redução de 35% do complexo I nos neurônios dopaminérgicos na substância nigra . É interessante saber que apenas 5% dos neurônios dessa região são dopaninérgicos e que eles são altamente dependentes do metabolismo aeróbio o que faz essas células serem particularmente vulneráveis à disfunção mitocondrial.

Em 1998, o incansável pesquisador Schapira, relata que as mutações do DNA mitocondrial estão associadas com um grande espectro de doenças nos seres humanos tais como, as miopatias, encefalopatias, cardiomiopatias , diabetes e lesões de orgãos com diminuição de visão, surdez, etc.
A patogênese das mutações do DNA mitocondrial não é conhecida plenamente, porém, ela sempre provoca o impedimento da fosforilação oxidativa. Existe uma íntima e reciproca relação entre a disfunção da fosforilação oxidativa e a geração de radicais livres, e há evidências de que exista estresse oxidativo com lesão de neurônios na Doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, Doença de Huntington, Ataxia de Friedreich, Esclerose Lateral Amiotrofica, Esclerose Múltipla e outras doenças neurodegenerativas , incluindo o envelhecimento.
O impedimento da fosforilação oxidativa e a geração de radicais livres podem independentemente afetar o potencial transmembrana mitocondrial (Deltapsi-m). A queda do potencial Deltapsi-m é um evento precoce no caminho da morte celular programada: apoptose. Este evento é mais precoce que a própria fragmentação nuclear.
É possível que a disfunção mitocondrial nas doenças neurodegenerativas facilite a apoptose dos neurônios e com o passar do tempo com a morte de cada vez maior número de células aconteça a doença, sendo que a sintomatologia vai depender do local preferencialmente atingido e geneticamente determinado, no caso do Parkinson a substância nigra.
Desta forma a mitocondria apresenta-se como um importante alvo para futuras estratégias de tratamento ou neuroproteção com a finalidade de prevenir ou retardar a neurodegeneração.

A Doença de Parkinson é Sistêmica : Ela não se Limita à Substância Nigra

Nos pacientes portadores de Parkinson. tem sido extensivamente mostrado evidências de disfunção mitocondrial fora do sistema nervoso central .
Alguns estudos, mas não todos, mostram defeitos da oxidação fosforilativa no músculo esquelético desses pacientes ( DiMauro – 1993 , Taylor – 1994 e Penn – 1995). A maioria das pesquisas entretanto, mostra que existe defeitos no complexo I , e às vezes no complexo II e IV nas plaquetas ( Schapira – 1994 , Gu e Cooper – 1998).

Em 1992, Shoffner analisou as mitocondrias isoladas do músculo de 6 pacientes com Doença de Parkinson. Os ensaios das enzimas da cadeia respiratória foram comparadas com 16 controles normais. O autor encontrou quatro pacientes com defeito do complexo I e um paciente com defeito do complexo IV da cadeia respiratória. Não foram encontrados neste estudo mutações do DNA mitocondrial : insersão – deleção ou mutações pontuais. O autor concluiu que a Doença de Parkinson é uma desordem sistêmica da oxidação fosforilativa. A morte prematura das células da substância nigra-estriada que fabricam dopamina poderia ser devido ao impedimento energético e à acentuada geração de radicais livres provocados pelo defeito da oxidação fosforilativa.

Em 1998, Schapira e Gu relatam mais evidências que a Doença de Parkinson é uma moléstia sistêmica mostrando que existe nesses pacientes uma deficiência de complexo I , tanto na substância nigra como nas plaquetas. Utilizando técnicas de histoquímica, imunohistoquímica e abordagem funcional do Deltapsi-m (potencial transmembrana da mitocondria) esses autores constataram a presença de mutação do DNA mitocondrial, entretanto, a deficiência do complexo I nos pacientes com distonia não é devida a anormalidades do DNA mitocondrial.
Os autores crêem que o defeito do DNA mitocondrial sozinho possa ser a causa da Doença de Parkinson em uma certa proporção de pacientes e pode contribuir para a patogênese em outros.
É interessante sabermos que na prática diária, podemos identificar o defeito do complexo I nesses pacientes analisando as suas plaquetas.

Fatores Exógenos ou Ambientais

Segundo Schapira, a mutação do DNA mitocondrial é a responsável pelo defeito do complexo I na Doença de Parkinson. Entretanto, a maioria dos casos desta doença são esporádicos e não seguem o padrão de herança materno, verificado nas doenças mitocondriais hereditárias, indicando que a mutação mitocondrial observada é somática e ocorreu após o nascimento.
As mutações somáticas do DNA mitocondrial podem ser provocadas por insultos tóxicos exógenos ou ambientais e parece que essas mutações provocam defeitos bioquímicos cujo alvo é a função da mitocondria.
O agente 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) foi identificado como contaminante de análogos da meperidina, responsáveis por induzir parksonismo em um grupo de viciados na Califórnia. O quadro clínico é semelhante mas, não idêntico ao da Doença de Parkinson Idiopática.
O estudo patológico do cérebro de um paciente que desenvolveu parksonismo com a MPTP demonstrou severa destruição dos neurônios dopaminérgicos da substância nigra (Davis – 1979). Estudos com tomografia de emissão de positrons com 18-fluoro-dopa, em pacientes com parkinsonismo induzido pelo MPTP, indicaram perda progressiva da substância nigro-estrial até sete anos após o contato, a uma velocidade superior ao envelhecimento e comparável à Doença de Parkinson Idiopática ( Vingerhoets – 1994).
O MPTP é uma pró-toxina metabolizada pela monoaminooxidase B (MAO-B) e o produto resultante é um inibidor específico e reversível do Complexo I da cadeia respiratória mitocondrial. Se houver deficiência da citocromo-oxidase (Complexo IV) a inibição do Complexo I será mais severa e irreversível (Cleeter – 1992). Esses eventos podem ser abolidos com varredores de radicais livres indicando que a inibição do Complexo I é parcialmente mediada pelo estresse oxidativo. A inibição do Complexo I leva ao aumento da geração de radicais livres o que resulta em um ciclo de auto-amplificação de inibição deste Complexo provocando morte celular progressiva.
Existe um composto o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (TIQ) , estruturalmente relacionado ao MPTP e absurdamente presente em certos gêneros alimentícios, que tem sido encontrado no cérebro de pacientes com Doença de Parkinson Idiopática. Esta substância é toxica para os neurônios dopaminérgicos e induz deficits motores em macacos (Niwa – 1987 e 1989). O TIQ é um inibidor do Complexo I e é substrato da MAO-B (Suzuki – 1989). O TIQ pode ser encontrado em certos gêneros alimentícios, ultrapassa a barreira hematoencefálica e pode ser formado por reações químicas no cérebro.

Fatores Endógenos

Não se conhece com certeza a etiologia da morte das células nervosas nas doenças degenerativas neuronais. Entretanto sabe-se que o mecanismo excitotóxico possui alguma ação em doenças coma a Esclerose Lateral Amiotrófica, a Doença de Alzheimer, a Doença de Huntington e a Doença de Parkinson. Existe a possibilidade que um defeito do metabolismo energético mitocondrial pudesse secundariamente levar a uma lenta morte neuronal excitotóxica fazendo com que os neurônios ficassem mais vulneráveis ao glutamato endógeno ( Beal – 1992) ou exógeno. O glutamato é encontrado nos temperos orientais como no “Ajinomoto”. Outro aminoácido excitotóxico é encontrado em um dos adoçantes mais utilizados no Brasil, o aspartame, reconhecido agente neurotóxico.
De acordo com Beal, a inibição da fosforilação oxidativa levando à parcial despolarização da membrana celular ativaria mais facilmente o receptor dos canais ionicos NMDA (N-metil-D-aspartato) que são voltagem dependentes. Em adição, poderiam ser impedidos outros processos envolvidos no tamponamento do cálcio intracelular.
Estudos recentes em animais mostraram que toxinas mitocondriais provocam um padrão de degeneração neuronal semelhante ao da Doença de Huntington, que são bloqueadas com antagonistas do NMDA. Os antagonistas do NMDA também bloqueiam a degeneração neuronal induzida pelo 1-metil-4-fenilpiridium, que é usado para produzir Doença de Parkinson ou melhor o parkinsonismo, em animais de experimentação.
Beal conclui que o metabolismo energético fosforilativo realmente desempenha um papel na morte celular nas desordens neurodegenerativas e crê que a melhoria da função mitocondrial se constitua em uma potencial estratégia terapêutica.

Em 1999 Cohen relaciona a ativação da monoaminaoxidase (MAO) com a lesão mitocondrial de neurônios, mostrando mais uma vez que os defeitos da cadeia de transporte de elétrons da mitocondria caracterizam grande parte das doenças neurodegenerativas. O autor descreve um mecanismo geral onde o metabolismo enzimático de neurotransmissores pela MAO lesa a mitocondria por diminuir o seu conteúdo de GSH (aumento da oxidação) e por suprimir a fosforilação oxidativa (diminuição da produção de ATP).
Incubando por 15 minutos, mitocondrias de cérebro de ratos com tiramina que é substrato da MAO-A e da MAO-B, o autor conseguiu suprimir o estado respiratório 3 em 33% e o estado respiratório 5 em 40% e aumentar o estresse oxidativo. De fato, estas alterações são acompanhadas por um aumento intracelular de até 10 vezes na concentração de GS-SG ( glutationa oxidada).
Desta forma aprendemos que certas lesões mitocondriais podem derivar do “turnover” natural de neurotransmissores das monoaminas nas pessoas susceptíveis. Este fato é importante no envelhecimento cerebral , Doença de Alzheimer , Doença de Parkinson e em outras doenças neurodegenerativas. Essas observações podem explicar as razões das pessoas mais alegres viverem muito mais que as tristes. As alegres possuem uma quantidade constitucional maior de inibidores da MAO em seus cérebros.
Neste ponto devemos nos lembrar dos ensinamentos de Simon que declara a importância da função mitocondrial no envelhecimento e nas doenças neurodegenerativas e alerta para a necessidade dos clínicos reconhecerem as síndromes clínicas sugestivas dos distúrbios mitocondriais .

Doença de Parkinson e Fosfoetanolamina

A fosfoetanolamina é metabolizada em fosfatidiletanolamina, principal fosfolípide da membrana mitocondrial e um dos principais responsáveis pela manutenção do potencial transmembrana - Deltapsi-m - da mitocondria. A fosfoetanolamina administrada na dose de 500mg duas vezes ao dia , é convertida no fígado nos três fosfolípides constituintes da membrana interna mitocondrial : a fosfatidiletanolamina, a fosfatidilcolina e a fosfatidilserina.
Esses três fosfolípides estão implicados diretamente na permeabilidade da membrana interna do mitocondria e interferem diretamente no potencial transmembrana, Deltapsi-m.
O evento mais precoce produzido pela lesão mitocondrial é a alteração do potencial transmembrana Deltapsi-m e somente a alteração deste potencial já diminui drasticamente a produção de ATP, em um processo contínuo cuja seqüência provoca alteração do Complexo I e demais componentes da cadeia de elétrons da mitocondria.
Pacientes com Doença de Parkinson apresentaram razoável melhoria dos movimentos e da postura com o emprego de somente fosfoetanolamina (Prof.Gilberto Chierice e Dr. Dair Bicudo Piai - comunicação pessoal).

Doença de Parkinson e Riboflavina

Coube a um pesquisador brasileiro o neurologista Coimbra mostrar que a riboflavina melhora as condições clínicas dos pacientes com Parkinson (Coimbra – 2003). Lembremos que o Complexo I da cadeia respiratória mitocondrial é dependente de riboflavina(vitamina B2): flavin-adenina dinucleotídeo (FAD) e flavin-mononucleotídeo (FMN).
Coimbra verificou primeiramente que 31 pacientes consecutivos com Doença de Parkinson, apresentavam diminuição dos níveis séricos de riboflavina. Não havia deficiência de B2 na dieta, a homocisteina era normal, assim como eram normais no soro desses pacientes a vitamina B6, o ácido fólico e a vitamina B12. Em contraste somente três de dez pacientes consecutivos com demência, apresentavam deficiência de B2 no sangue.
Dezenove pacientes receberam 30 mg de riboflavina de 8 em 8 horas, de um modo não cego e não controlado, por 6 meses e durante esse período não foi permitido ingerir carne vermelha (carne de boi e de porco). Eram 8 homens e 11 mulheres com idade média de 66,2+/-8,6 anos, em vários graus de gravidade da doença. As drogas sintomáticas antiparkinson foram mantidas. A capacidade motora foi avaliada porcentualmente por um método muito prático.
Após 1 mês de tratamento normalizou-se a concentração sérica de riboflavina que passou de 106,4+/-34,9 para 179,2+/-23 nanogramos /ml.
O autor constatou que todos os 19 pacientes que completaram o tratamento de 6 meses melhoraram significantemente da capacidade motora. No primeiro mês de tratamento já foi possível detectar melhoria motora que em muitos pacientes atingiu um “plateau” máximo em 3 meses, enquanto outros continuaram melhorando até os 6 meses de estudo. Em média a capacidade motora aumentou de 44% para 71 % em 6 meses de riboflavina e abstenção de carne vermelha e esta melhoria foi altamente significante (p<0,001). A parada de ingestão da B2 por alguns dias não interrompeu a melhoria da capacidade motora, mostrando que o efeito da riboflavina é plástico e não farmacológico.
É interessante ressaltar que cerca de 10 a 15% dos habitantes de Londres e Florença apresentam baixa atividade de FMN e FAD , apesar da ingestão adequada de B2, denotando diminuição da absorção intestinal.( Anderson – 1979). Anderson crê que este fato não possuí explicação étnica e reflete a situação da população mundial.
Outro fato interessante é que os pacientes com Parkinson apresentam alta ingestão de carne vermelha, significantemente maior do que a população em geral e que a maior prevalência desta doença ocorre nos habitantes de Buenos Aires, onde o consumo de carne vermelha é tradicionalmente muito alto (Coimbra – 2003). Possivelmente os pacientes com Parkinson pertençam à camada da população mundial de 10 – 15% , que apresentam diminuição de absorção de B2.
A digestão da carne vermelha libera hemina, uma toxina altamente difusível, que aumenta a concentração de ferro no intracelular e provoca aumento da geração de radical hidroxila, pela reação de Fenton. A hemina absorvida é destruída no trato digestivo e fígado pela enzima heme-oxigenase ( Brown – 1968). Esta enzima é oxidada no processo de transformação da hemina em biliverdina e deve sofrer redução pela flavoenzima citocromo P450 redutase para a continuação do processo de inativação da hemina (Ryter – 2000). A enzima citocromo P450 redutase é particularmente sensível à deficiência de riboflavina (Wang – 1997).
É possível que pessoas com diminuição de absorção de B2 não consigam inativar completamente os altos níveis de hemina, facilitando a chegada deste composto no cérebro e provocando a morte de neurônios é o que comenta o pesquisador brasileiro Dr. Coimbra.
Nos pacientes com Parkinson a heme oxigenase-1 quase sempre está aumentada nos astrocitos e reage com os corpos neuronais de Lewi na substância nigra provocando deposição de ferro e lesão mitocondrial (Shipper – 2000). A hemina pode se ligar à glutationa (GSH) provocando sua diminuição e piorando o estresse oxidativo ( Sahini – 1966).
Vários autores constataram alterações sistêmicas e cerebrais no metabolismo do ferro no Parkinson, sugerindo que os baixos níveis de ferritina regional cerebral se correlaciona com os altos níveis de ferro livre no intracelular o qual provoca o aumento da geração de radicais livres e lesão neuronal ( Longroscino – 1997 , Dexter – 1990 , Mann – 1994).
Desta forma, Coimbra conseguiu demonstrar que o uso da riboflavina juntamente com a parada de ingestão de carne vermelha provocou drástica melhoria das condições clínicas dos pacientes com Parkinson.

Perspectivas de Tratamento

I- Nutrientes Essenciais Constituintes da Cadeia Enzimática Mitocondrial e do Acoplamento Químio–Energético Melhoram a Função Mitocondrial em Mitocondriopatias Hereditárias

Barbara Marriage da Universidade de Alberta no Canadá em 2003, fez revisão didática sobre o papel dos nutrientes essenciais na melhoria da função mitocondrial de vários tipos de mitocondriopatias que apresentavam defeitos da fosforilação oxidativa.
Mostrou 18 trabalhos na literatura descrevendo pacientes com mitocondriopatias hereditárias com defeitos nos complexos I ou II ou III que obtiveram melhoria clínica de graus variáveis com o emprego da Coenzima Q10 ( ubiquinona. ). Esta substância é a mais empregada no tratamento das mitocondriopatias hereditárias , nas doses de 30 a 300 mg ao dia.
A CoQ10 é uma quinona liposolúvel que transfere elétrons dos complexos I e II para o complexo III, processo este acoplado com a síntese de ATP. Ela ajuda a estabilizar os complexos enzimáticos dentro da membrana mitocondrial interna, mantendo uma adequada fluidez de membrana.
Parta aumentar a eficácia terapêutica se emprega vários tipos de nutrientes que tomam parte na fosforilaçào oxidativa : Riboflavina (50 a 100 mg ao dia), Nicotinamida ( 200 a 3000 mg ao dia ) , Vitamina K3 – menadiona ( 40 a 80 mg ao dia ) , Vitamina C ( 2 a 4 gramas ao dia ), L-Carnitina ( 50 a 200 mg ao dia ), L-taurina (100 a 300 mg/dia) , Creatina ( 10 g ao dia ) e Ácido Lipóico (600 mg ao dia ).
Na Doença de Parkinson o nutriente chave, como mostrado por Coimbra, é a riboflavina., principal componente do complexo I mitocondrial.

I!- Reparo da Membrana Mitocondrial Interna com Lípides

Quando acontece alterações lipídicas na membrana interna mitocondrial a produção de energia diminui. Vários trabalhos indicam que drásticas modificações da ingestão de lípides da dieta, como a deficiência de ácidos graxos polinsaturados na dieta, provocam alterações ultra estruturais e prejuízo da função mitocondrial (Johnson – 1963 , Smithson – 1969) .
Arcos mostrou que esta região lesada da membrana mitocondrial interna pode ser susceptível de reparo porque o impedimento respiratório, in vitro, é substancialmente diminuído ou até abolido pela adição de lípides totais, obtidos de mitocondrias normais (Arcos–1971).
Possivelmente esta sopa lipídica extraída de mitocondrias normais esteja “contaminada” com vit.B2, vitB3, Coenzima Q10 , carnitina, etc , isto é, com os fatores envolvidos no adequado funcionamento da mitocondria.
O principal fosfolípide da membrana mitocondrial interna é a fosfatidiletanolamina, derivada metabólica da importante e crucial, fosfoetanolamina.

Conclusão

Todo esse processo delicado e maravilhoso acontece minuto a minuto nas células do organismo. São nesses processos que devemos atuar. Devemos estudar minuciosamente os nossos pacientes. Vamos sempre nos lembrar dos bons ensinamentos convencionais da medicina que aprendemos na Faculdade, porém, devemos afastar os curto-circuítos mentais parasitas que nos incutiram : "diagnóstico – tratamento com a droga anti – sintoma do momento" , da moda, a mais moderna. Deixemos de lado a famosa e perversa “medicina do anti “ , repleta de efeitos colaterais e que apenas escondem a verdadeira causa das doenças.
Vamos cuidar das células e das suas organelas:
1- fornecendo e mantendo o equilíbrio dos 45 nutrientes essenciais estaremos proporcionando às células a matéria prima necessária para a produção de hormônios, anticorpos, células novas, etc.
2- retirando os metais tóxicos do corpo, estaremos diminuindo a presença destes poderosos inibidores metabólicos que atrapalham a vida dos 45 nutrientes e estaremos diminuindo fonte geradora importante de radicais livres.
3- vamos nos concentrar na administração de uma verdadeira sopa mitocondrial para alimentar esse nosso parasita amigo: riboflavina, nicotinamida, magnésio, vitamina C , vitamina K3 (menadiona), coenzima Q10, l-carnitina, l-taurina , ácidos graxos essenciais (omega-3 e ácido gama-linolênico) e a fosfoetanolamina .
4- finalmente, na fase inicial do tratamento prescrevemos formulas magistrais , porém, logo em seguida ensinamos a buscar na alimentação tudo o que o organismo necessita.
A Medicina como a Mulher sempre nos fazem sofrer no mistério que ocultam, porém, nunca deixamos de ama-las e sempre procuramos compreende-las, porque não podemos viver sem elas.

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