Dr. José de Felippe Junior

“O emprego criterioso da insulina junto com um fármaco aumenta a eficácia terapêutica deste último mesmo quando empregado em menores doses”

Donato Perez Garcia

O uso da insulina para potencializar o efeito de fármacos foi desenvolvida empiricamente no início de 1930 pelo médico do exército mexicano, Donato Perez Garcia. Atualmente o método é empregado no tratamento coadjuvante do câncer utilizando-se uma dose bem reduzida de quimioterápico o que proporciona eficácia terapêutica anti câncer com baixos índices de efeitos colaterais.

A potenciação das drogas quimioterápicas é devido ao aumento da sua passagem transmembrana com o acúmulo intracelular da droga anticâncer na célula maligna, acrescida do recrutamento das células tumorais na fase-S do ciclo celular por reação cruzada da insulina com os receptores dos IGFs (fatores de crescimento celular semelhante a insulina). A sinergia da insulina com a droga anticâncer aumenta drasticamente a citotoxicidade sobre as células tumorais, principalmente se o quimioterápico for fase-específico.

Dos vários fatores de crescimento que contribuem para a proliferação tumoral, como o fator de crescimento epidérmico (EGF), o fator alfa de crescimento e transformação (TGF-alfa), o fator beta de crescimento e transformação (TGF-beta) e o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF); os fatores de crescimento semelhante a insulina (IGFs) são os mais potentes mitógenos no câncer de mama (Karey-1988) e possivelmente devam ser também em outros tipos de tumores.

Nas palavras de Zapf esta combinação de insulina e IGFs opera de modo autônomo nas células dos tumores e esta operação independe de controles superiores. Os dois, insulina e IGF, trabalham em conjunto de uma maneira autócrina e parácrina.

Os IGFs são os principais hormônios anabólicos responsáveis pelas mensagens de crescimento tumoral enquanto a insulina regula e disponibiliza o combustível para esse processo (Zapf-1986). Lembrar que o metabolismo anaeróbio é o motor da mitose, porque fornece ATP para o núcleo no processo de proliferação celular (Felippe –2004c e 2004d).

Receptores de Insulina nas Células Tumorais

Encontramos receptores específicos de insulina na membrana citoplasmática de células pertencentes a orgãos alvo clássicos como: gordura, músculo e fígado; assim como em outros tipos de células como: neurônios, monócitos, eritrócitos, reticulócitos e células endoteliais da barreira hemato-encefálica.

De muito interêsse prático é o fato de encontrarmos receptores de insulina em vários tipos de tumores malignos dos seres humanos (Benson – 1982, Cullen-1990, Holdaway-1977, Papa-1990, Wong-1985, Mountjoy-1983, Lippman-1986, Papa-1997 , Felippe – 2005b).

Na verdade, muitos trabalhos da literatura associam os receptores de insulina e dos IGFs com o câncer de mama, pulmão, colon, melanoma, cervix, carcinoma renal, fibrosarcoma, linfoma de Hodgkin, insulinoma e leucemia linfoblástica (Oleesky-1962, Osborne-1978, Forgue-Lafitte-1979, Shinizu-1981, Pavelik-1981-1982-1984, Mountjoy-1983, Colman-1984, Wong-1985, Zapf-1986, Nakanishi-1988, Pavelik-1992).

Diferença entre os Receptores das Células Normais e Tumorais

Vários fatores aumentam o número e a função dos receptores de insulina nos tecidos normais, como o exercício (Pederson – 1980), os corticosteroides (Beck-Nielsen – 1980) e as drogas hipoglicemiantes (Beck-Nielsen – 1979, Olefsky – 1976). Em condições fisiológicas, porém, o fator mais importante que determina a concentração de receptores de insulina nos tecidos normais é o nível da insulinemia em jejum.

A resposta fisiológica normal ao aumento dos níveis de insulina no sangue é a redução da concentração de receptores de insulina na membrana citoplasmática (“down” regulação). Entretanto, tal fato não ocorre no tecido canceroso, que permanece com elevado número de receptores independentemente dos níveis de insulinemia. Tal fato foi demonstrado por Benson em 1982. Em 23 espécimes de câncer de mama retirados cirurgicamente o autor verificou o grau de ligação da insulina nas membranas do tumor e nas membranas do tecido adiposo circunjacente. Concluiu que os receptores de insulina das células tumorais perderam a capacidade de “down” regulação, isto é, tais células perderam a habilidade de diminuírem o número e a função dos receptores de membrana quando em presença de altas concentrações de insulina. Este fato mantém o aumento da sensibilidade tumoral aos efeitos estimulantes da insulina ( Benson – 1982).

Wong estudando o câncer de colon chegou a conclusões semelhantes. O autor mostrou que os receptores do tecido tumoral do colon são menos susceptíveis à “down” regulação pela insulina quando comparado com a gordura mesentérica e com as células normais da mucosa do colon ( Wong – 1985).

Este fenômeno parece que é universal, pois existe quase que um consenso na literatura mundial indicando que os receptores específicos da insulina nas células tumorais são mais resistentes à regulação pela insulina circulante, particularmente à “down” regulação, quando comparados com as células normais sugerindo diferenças metabólicas entre eles (Benson – 1982 , Mountjoy – 1983, Wong- 1985). Estas diferenças podem ser usadas para o melhor entendimento e talvez até na terapêutica do câncer.

Seletividade da Insulina em relação ao Tecido Tumoral

Já foi demonstrado o relevante papel da insulina no carcinoma de mama (Castro – 1980 , Kaaks- 1996), no câncer de ovário (Beck - 1994) e em outros tipos de câncer. Inclusive no câncer colo-retal, estômago e mama conseguiu-se detectar elevados níveis de insulina no tecido canceroso quando comparado com amostras de tecido controle sem câncer (Yam - 1996).

Estudos autoradiográficos mostraram que a insulina se liga muito mais aos receptores das células tumorais do que aos do tecido fibroso normal ou do tecido adiposo normal perto do tumor (Holdaway-1977).

As membranas das células dos tumores de mama possuem 7 (sete) vezes mais receptores de insulina e 10 (dez) vezes mais receptores de IGF quando comparado com o tecido mamário normal e outros tecidos (Papa-1990, Cullen-1990).

Desta forma, a insulina tem como principal alvo as células malignas do hospedeiro e age somente secundariamente nas células dos tecidos normais.

Efeitos da Insulina nas Células Tumorais in vitro

Os dois efeitos da insulina no câncer são aumentar a permeabilidade de membrana das células malignas e aumentar o número delas na fase-S.

a - Aumento da permeabilidade de membrana

A insulina na membrana citoplasmática ativa a enzima delta-9 desaturase. Este aumento da atividade da delta-9 desaturase provoca mudanças da composição lipídica da membrana com a transformação do ácido esteárico saturado cujo ponto de fusão é 68 oC , para o ácido olêico insaturado cujo ponto de fusão é de somente 5 oC. Na temperatura de 37 oC que é a normal do organismo o efeito desta mudança é o aumento da fluidez da membrana com o conseqüente aumento de permeabilidade da membrana citoplasmática (Shinitzky-1971, Jeffcoat-1979 , Felippe – 2004a).

A insulina modifica a composição dos lípides de membrana, aumenta a fluidez da membrana e provoca a maior entrada do fármaco para o interior da célula (Schilsky-1981, Felippe –2004a).

Em 1981 Alabaster, mostrou que a insulina aumenta 10.000 vezes o efeito citotóxico do metrotexato em células MCF-7 do câncer de mama humano. O aumento da citotoxicidade está relacionado com a capacidade da célula acumular maiores concentrações de metrotexato livre no compartimento intracelular.

Oster em 1981, mostrou aumento da captação de elipticina em células tumorais in vitro , com o uso da insulina.

Ayre em 1989, demonstrou que a insulina provoca aumento de 40% na entrada de azidotimidina no cérebro de rato. Salientemos que o endotélio da barreira hemato-encefálica é rico em receptores de insulina (Pardridge-1985).

Jiao em 2003, mostrou que a insulina aumenta a citotoxicidade da cisplatina, do 5-fluoracil e do etopside em células humanas do câncer esofageal e do adenocarcinoma de pulmão. Na verdade alguns pesquisadores acreditam que a insulina potencialize a maioria dos quimioterápicos anticâncer.

b- Aumento do Número de Células Malignas na fase-S

A insulina induz mudanças metabólicas e bioquímicas tais como aumento da síntese de DNA, de RNA e de proteínas que provocam nas células tumorais a mudança do estado não cíclico para o cíclico ou do estado de ciclo celular lento para ciclo celular rápido.

Sabe-se que tumores de rápido crescimento são mais sensíveis à quimioterapia do que os de crescimento lento (Shackney – 1978). Este fato reflete diferenças metabólicas e bioquímicas marcantes entre células de ciclo celular rápido, de ciclo celular lento e células estacionárias (não cíclicas).

A reação cruzada da insulina com os receptores dos IGFs na membrana citoplasmática da célula cancerosa aumenta a fração de células tumorais na fase-S do ciclo celular (Goustin-1986) tornando as células mais susceptíveis aos efeitos citotóxicos das drogas anticâncer , principalmente os quimioterápicos fase-específicos.

Gross em 1984 em cultura de células de câncer de mama conseguiu aumentar as células na fase-S de 37% para 66% com a adição de insulina no meio de cultura.

Lembremos que a irradiação de um tumor com gerador de rádio freqüência ajustado para 434 MHz (434 milhões de oscilações por segundo) provoca aumento do número de células tumorais na fase-S, aumentanto a susceptibilidade da célula tumoral aos oxidantes sistêmicos, à radioterapia e à quimioterapia (Felippe – 2004b).

Efeito da Insulina mais Quimioterapia in vivo : IPT – Insulin Potentiation Therapy

Apesar do uso da insulina juntamente com quimioterápicos em baixa dose terem sido descritos há mais de 50 anos, encontramos poucos trabalhos clínicos na literatura indexada: Bireme / PubMed., o que não significa que o método não seja confiável ou eficaz.

No site que descreve o IPT indica-se centenas de médicos que utilizam esse procedimento : www.iptq.com. ou www.iptq.org .

Ayre em 1990, mostrou o valor do IPT como tratamento único do câncer. Segundo Ayre, nas pacientes com câncer de mama, procede-se em geral a ciclos de insulina / quimioterapia 2 vezes por semana e depois semanalmente por 3 a 6 semanas, dependendo da resposta clínica. As pacientes em jejum recebem 0,3 U/Kg de insulina intravenosa e no início da hipoglicemia injeta-se ciclofosfamida (8mg/m2), metotrexate (3mg/m2) e 5-fluoracil (50mg/m2) com glicose 50%. Nos dias entre os pulsos de insulina as paciente ingerem por dia 50 mg de ciclofosfamida e 2,5 mg de metotrexato. Uma das pacientes com 32 anos apresentava nódulo de mama palpável cuja biopsia revelou adenocarcinoma ductal infiltrativo. O autor utilizou o IPT como único procedimento na tentativa de preservar a mama. Em 8 semanas de terapia o nódulo se tornou não palpável e em 5 meses a mamografia não evidenciou tumor.

Em 2004, Eduardo Lasalva-Prisco, Diretor do Departamento de Medicina da Universidade do Uruguai, empregou a insulina como potenciador da quimioterapia no câncer de mama refratário a múltiplos quimioterápicos.

Elaborou trabalho prospectivo e randomizado envolvendo 30 mulheres com câncer de mama metastático, resistente ao fluoracil, à adriamicina, à ciclofosfamida e à terapia hormonal. Três grupos de 10 pacientes receberam dois cursos de 21 dias com 7 dias de descanso entre os cursos dos seguintes tratamentos: A : insulina + metotrexato ; B : metotrexato e C : insulina. O grupo A respondeu com a estabilização da doença enquanto os grupos B e C responderam com a progressão da doença. Esses resultados confirmam in vivo os resultados dos estudos in vitro (Alabaster – 1981), mostrando evidências clínicas que a insulina potencia os efeitos do metotrexato.

Segurança e Eficácia

A alta seletividade da insulina no tecido tumoral aumenta a segurança do seu emprego nos pacientes ao lado de aumentar a eficácia contra o câncer. As doses baixas sistêmicas das drogas anticâncer funcionam melhor devido ao aumento da permeabilidade de membrana produzido pela insulina o que permite que sejam atingidas altas concentrações do quimioterápico no compartimento intracelular. Temos assim: 1- baixa dose sistêmica do quimioterápico coexistindo com alta concentração intracelular da droga e 2- alta eficácia terapêutica coexistindo com baixo índice de efeitos colaterais.

Dose

A experiência clínica de Garcia y Belon e Donato Garcia Jr, parentes do descobridor do método e Steven Ayre, médico americano que aprendeu a longo tempo atrás o processo, nos ensinam a melhor dose de insulina : 0,4 unidades por kilo de peso (por ex. insulina Humalog – Lilly). Administra-se o quimioterápico aos primeiros sintomas da hipoglicemia, os quais ocorrem em 15 a 25 minutos da aplicação da insulina intravenosa. Depois o paciente recebe um suco açucarado ou glicose hipertônica na veia para sair da hipoglicemia.

Geralmente se faz reduções de 50 a 90% das doses usuais dos quimioterápicos empregando-se os protocolos de combinações de agentes anticâncer de acordo com o diagnóstico e o estadiamento da neoplasia.

Hipoglicemia e Estresse Oxidativo

A hipoglicemia aguda por si só provoca diminuição da proliferação celular maligna e aumento da apoptose via estresse oxidativo metabólico (Felippe – 2005a).

A partir da glicose, durante o processo metabólico se produz continuamente via glicólise anaeróbia substancias redutoras, o NADPH e o piruvato e via fosforilação oxidativa substâncias oxidantes, o radical superóxido, o peróxido de hidrogênio e o radical hidroxila e desta forma o equilíbrio redox é mantido. Durante a privação de glicose diminui a produção de redutores e se mantém a produção de oxidantes levando o equilíbrio redox tender para a oxidação, isto é ao estresse oxidativo.

Os eventos acima já foram provados. Blackburn em 1999 mostrou que durante a privação de glicose os níveis de pro-oxidantes aumentam imediatamente, sugerindo que os hidroperóxidos estão sendo continuamente produzidos no processo metabólico e que a decomposição destes pro-oxidantes está comprometida na ausência de glicose, porque está diminuída a produção de NADPH e de piruvato. Esta produção ininterrupta de pro-oxidantes ocorre continuamente na cadeia de transporte de elétrons da mitocondria e na ausência de glicose os ácidos graxos e os aminoácidos são substratos alternativos para o ciclo de Krebs, produzindo NADH e FADH2 como fonte de elétrons para a geração de ATP mitocondrial. O oxigênio é o aceptor final dos elétrons produzindo H2O na redução completa. Entretanto, quando a redução é incompleta formam-se as espécies reativas tóxicas do oxigênio: radical superoxido, peroxido de hidrogênio e o radical hidroxila, poderosos oxidantes.

O aumento dos níveis de pro-oxidantes durante a privação de glicose causa estresse oxidativo e citotoxicidade, evidenciado pelo acúmulo de GSSG (glutationa oxidada) e o aumento da morte celular clonogênica (Felippe – 2004-c e 2004d).

Vários trabalhos mostram que o aumento do GSSG, independente da causa que o motivou, diminui a proliferação celular maligna e aumenta a apoptose mesmo na presença de glicose (Baker – 1937 , Arrick – 1982 , Meister – 1991 e 1995 , Hall – 1999 , Felippe – 2004c e 2004d).

Ayre, cita dois trabalhos onde a hipoglicemia por si só promoveu a remissão do câncer sem o emprego de quimioterapia. Um dos trabalhos relatou dois casos de tumores com metastases que apresentaram remissão completa após coma hipoglicêmico e o outro empregou a insulina no câncer terminal em vários pacientes obtendo melhoria da qualidade de vida (Ayre-2000 , Koroljow-1962 ; Neufeld- 1962). A explicação é que o violento estresse oxidativo provocado pela privação de glicose nas células tumorais pela insulina, aboliu a proliferação celular maligna e promoveu o desaparecimento do tumor e da dor.

Conclusão

O IPT é mais um dos métodos que podem ser empregados, quando a medicina convencional esgotou todas as suas possibilidades. É um verdadeiro exemplo da medicina complementar. È dever do médico buscar soluções.

“Na arte de curar, deixar de aprender é omitir socorro e retardar tratamentos esperando maiores evidências científicas é ser cientista e não médico. O paciente precisa de médicos que não o abandonem”
JFJ

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