José de Felippe Junior

“A verdadeira causa das doenças e a Medicina ainda não fizeram as pazes. É porque a Medicina ainda é muito jovem

O câncer é a segunda grande causa de morte nos países economicamente estáveis, como Estados Unidos da América e grande parte da Europa. Fatores carcinogênicos internos e externos, físicos e biológicos têm sido incriminados como agentes causais. Entretanto, como em toda doença de fisiopatologia e fisiopatogenia não completamente conhecida, os cientistas estão à procura de parâmetros mais concretos que possam explicar não somente a doença em si, mas também os possíveis fatores de prevenção e tratamento.

O câncer é uma doença crônica. É também uma doença sistêmica que vai além do tumor visível ou do crescimento desordenado de células sem controle. O tumor propriamente dito não pode ser considerado por si só como diagnóstico e sim como mais um dos sintomas da doença. Desta forma, para tratarmos do câncer devemos tratar também do organismo que o contém, isto é, do organismo como um todo.

A eficácia do tratamento oncológico moderno será muito maior quando houver integração entre o médico clínico e o médico oncologista. Ambos trabalhando juntos, nas suas respectivas áreas de ação, para alcançar o sucesso almejado.

O oncologista coloca em prática todo o seu excelente arsenal terapêutico com ciência e arte. O clínico contribui com o tratamento geral do paciente e de comum acordo com o oncologista emprega estratégias que agem diretamente no tumor propriamente dito, as quais diminuem a proliferação mitótica, aumentam a apoptose das células malignas e diminuem a neoangiogênese tumoral. A aplicação em conjunto dos procedimentos do oncologista e do clínico aumenta a eficácia do tratamento melhorando tanto a qualidade de vida como a probabilidade de cura.

Vários são os fatores sistêmicos que o clínico valoriza quando cuida do paciente com câncer.

O primeiro fator é o bom funcionamento do trato digestivo, de importância relevante no sucesso terapêutico de qualquer doença crônica. Os cuidados com o sistema digestório propiciam melhor absorção dos macronutrientes e dos micronutrientes da dieta, maximizam a produção de vitaminas pela flora intestinal e regularizam a produção de hormônios pela mucosa intestinal saudável. Outro sistema importante é o endócrino. A maioria dos hormônios secretados pelas glândulas endócrinas interfere na evolução do câncer.Estes hormônios aumentam ou diminuem a proliferação celular maligna, a apoptose e a neoangiogênese tumoral. Seguem-se o sistema imunológico, o cárdio-circulatório e todos os outros que devem ser bem examinados e tratados com muito rigor pelo clínico.

Já vimos muitos pacientes serem curados do câncer para morrerem depois de algum tempo de doenças facilmente tratáveis.

Quanto aos exames laboratoriais, solicitam-se aqueles que ajudam compreender o organismo como um todo e aqueles que interferem na evolução do tumor. São exames de sangue simples e cobertos pela maioria dos convênios médicos: glicemia / insulinemia de jejum, IGF-I, IGFBP-3 (proteína que se liga ao IGF), prolactina, ferritina, ceruloplasmina, hemograma, sódio, potássio, cálcio, magnésio, fósforo, T4 livre / TSH, testosterona livre, dehidrotestosterona, estrógeno, SHBG (globulina que se liga aos hormônios sexuais), ácido fólico, vitamina B12, PTH, DHEA / DHEA sulfato, PCR ultrasensível e VHS. Solicitamos também, exames para aferir o sistema imunológico, a função renal e o metabolismo das gorduras, dos carboidratos e das proteínas.

Na cura do câncer é imperativo uma atitude positiva do paciente perante a doença. A pessoa deve querer se ajudar, querer lutar e viver. Se ela quiser morrer não há nada no mundo capaz de salvá-la.

Atualmente com a integração da oncologia, atacando o tumor propriamente dito e com a medicina interna cuidando do organismo como um todo, temos visto aumentar drasticamente o número de pessoas curadas totalmente do câncer.

Estratégias Nutricionais, Endócrinas e Metabólicas : Responsabilidades do Médico Clínico

1 - “Primun non nocere”: Evitar o uso de antioxidantes durante a quimioterapia e a radioterapia

O conhecimento da fisiologia e da bioquímica das espécies reativas tóxicas do oxigênio (ERTO) na saúde e nas doenças nos fez compreender que tanto os mecanismos antioxidantes como os mecanismos oxidantes são importantes para o bem estar do organismo (Felippe-1994-2001).

O sistema antioxidante protege as estruturas celulares da lesão oxidativa e estudos epidemiológicos mostram uma diminuição da incidência de câncer em populações com um bom sistema genético de defesa antioxidante. Este sistema deve ser eficaz na medida certa, porque necessitamos de quantidades corretas de radicais livres no organismo para ativar os mecanismos protetores que promovem a apoptose e a inibição do crescimento tumoral.

É o aumento intracelular da geração de radicais livres que induz a apoptose e a inibição do crescimento tumoral. O excesso de antioxidantes diminui a geração de radicais livres e provoca inibição da apoptose com a parada da eliminação das células malignas e das células lesadas.

Com o passar dos anos e o conhecimento mais profundo das reações de oxido-redução têm surgido na literatura grande número de trabalhos mostrando que, enquanto concentrações normais de GSH e de outros antioxidantes no intracelular protegem o DNA nuclear das lesões provocadas pelas ERTO e diminuem a prevalência do câncer, a presença de quantidades normais de GSH e de outros antioxidantes no câncer já instalado provocam aumento da proliferação celular maligna, diminuição da apoptose e facilitam a neoangiogênese tumoral ( Felippe –1990-2001- 2004- 2005 )

A apoptose ou morte celular programada é um verdadeiro suicídio celular com hora marcada e acontece numa seqüência em cadeia envolvendo vários tipos de mediadores, a maioria deles necessitando dos radicais livres para serem ativados. A probabilidade da célula tumoral caminhar para a apoptose aumenta se o potencial redox celular permanecer no estado oxidativo (Arrick - 1982 , Slater - 1995, Matés - 2000).

O uso de antioxidantes em doses exageradas pode inibir importantes mecanismos de defesa contra o câncer (Verhaegen - 1995, McGovan - 1996, Maxwell - 1999, Salganik – 2000 - 2001).

Em 1996, Saintot na França já indicava que no câncer de mama a progressão tumoral e a presença de metástases se associavam à maior concentração de vitamina E no soro, concomitante com o menor nível sérico de peroxidação lipídica atestada pelos baixos níveis de malondialdeido que é um marcador da presença de radicais livres. Assim sendo a progressão tumoral e a presença de metastases se associava ao alto potencial antioxidante do soro nestas pacientes.

Em 1996 Schwartz mostrou que o aumento da atividade antioxidante em células transformadas aumentou a sua proliferação e advertiu que devemos conhecer muito bem a farmacologia dos nutrientes antioxidantes antes de empregá-los no câncer.

De fato, Salganik mostrou que o acetato de alfa-tocoferol, potente agente antioxidante de membrana, inibe a geração de radicais livres em células do câncer de mama humano e como conseqüência inibe também a apoptose dessas células malignas (Salganik – 2000).

Muito importante e de grande valor prático é o trabalho de Labriola, que constatou que os antioxidantes exógenos podem inibir a atividade da quimioterapia anticâncer nos seres humanos. Muitos médicos no intuito de diminuir os efeitos colaterais da quimioterapia interferem na eficácia desta estratégia quando usam antioxidantes em excesso (Labriola – 1999 , Felippe – 2004b).

O autor se inclui nos médicos que prescreviam antioxidantes para minimizar o sofrimento causado pela quimioterapia. Nunca é tarde para aprender. A ignorância é um pesado fardo que fica cada vez mais leve enquanto aprendemos.

Lembremos que é o estilo de vida saudável que diminui o risco de câncer e não o emprego de pílulas mágicas.

2 - Hiperinsulinemia

A partir de 1991, Cersosimo e outros autores vêm documentando o relevante papel da hiperinsulinemia e da resistência periférica à insulina em vários tipos de câncer humano (Cersosimo- 1991, Makino – 1998, Yoshikawa – 1999, Noguchi – 1998, 1999).

Na literatura médica a cada dia aparecem mais evidências que a hiperinsulinemia aumenta a probabilidade do paciente apresentar câncer em várias localizações. Em 2003 estudo dirigido pela Sociedade Americana de Cancerologia envolvendo 900 mil pessoas seguidas ano a ano por 16 anos revelou relação direta entre o sobrepeso ou a obesidade com a mortalidade por vários tipos de câncer (Calle – 2003). Na verdade vários autores já haviam demonstrado o papel do sobrepeso e da obesidade tanto no risco como na mortalidade desta doença (Garfinkel-1986, Moller-1994, Carroll-1998, Bergstron -2001). A explicação mais aceita ligando obesidade e câncer é a hiperinsulinemia.

Medidas que reduzem a insulinemia como a restrição calórica retarda o crescimento tumoral em animais (Ruggeri - 1989). A maior ingestão de fibras e o exercício reduzem a insulinemia e a resistência à insulina e aumentam os efeitos preventivos contra várias neoplasias, incluindo o câncer de mama e o colo-retal (Anderson – 1995 , Beimann – 1996 , Howe – 1992, Baghrust – 1994, Giovannucci – 1995, Colditz – 1997).

Vide revisão do assunto em Felippe J.Jr.2005 (biblioteca de câncer: www.medicinacomplementar.com.br)

Estratégias para diminuir a hiperinsulinemia de jejum:

a - Dieta de 3/3 horas com baixo índice glicêmico e baixa carga glicêmica.
b - Exercício aeróbio moderado
c - Aumento da ingestão de fibras durante as refeições
d - Vitamina D2
e - Vitamina A (ácido retinóico)
f - Vanádio
g - Ácido fólico
h - Vitamina B12
i - DHEA

Se em 1 mês a insulinemia de jejum não atingir nível inferior a 5 mU/ml, introduzimos a metformina. Começamos com a dose média e atingimos 850 mg 3 a 4 vezes ao dia se for necessário.

3 - Aumento do IGF-I: Fator de Crescimento Semelhante a Insulina

O Fator de Crescimento Semelhante a Insulina (IGF-I) aumenta a proliferação celular, diminui a apoptose das células malignas, promove a angiogênese tumoral e facilita o aparecimento de metástases.

Na maioria das células as ações do IGF-I são mediadas pelo seu receptor IGF-IR, que está expresso em todos os tipos de células com exceção dos hepatocitos e dos linfocitos T (Werner – 1991 , Baserga – 1998).

O IGF-I e seu receptor estão envolvidos no desenvolvimento de vários tipos de câncer como : mama, próstata, pulmão, colo-retal, endométrio, osteosarcoma, neuroblastoma, pâncreas, ovário e testículo (Sullivan – 1995 , Torestsky – 1996 , Sachdev – 2001 , Moschos – 2002 , Dupont – 2003 ).

Trabalhos clínicos prospectivos indicam que indivíduos com alto nível de IGF-I e nível baixo ou normal de IGFBP-3 apresentam maior risco de contraírem câncer de mama, pulmão e colo-retal ( Hankinson – 1998 , Ma e Pollak – 1999 , Giovannucci – 1999 , Manousos – 1999) .

Grimberg em recente revisão enumerou uma série de estudos “case-control” publicados nos últimos 5 anos, associando altos níveis de IGF-I circulante e o risco de contrair diferentes tipos de câncer (Grimberg – 2003).

Vários estudos epidemiológicos têm sistematicamente apontado que o elevado nível de IGF-I está associado com maior risco de câncer colo-retal , próstata, mama e pulmão. Citamos aqui em ordem: 4 estudos de câncer colo-retal , 4 de próstata, 4 de mama e 1 de pulmão : Ma-1999 , Peters-2003 , Nomura-2003 , Palmqvist-2002 , Chan-1998 , Chokkalingam-2001 , Stattin-2000 , Shi-2001 , Hankinson -1998 , Kaaks-2002 , Toniolo-2000 , Krajcik-2002 , Yu-1999.

Estratégias para diminuir a concentração sérica do IGF-I:

a - Dieta vegetariana com baixo índice glicêmico e pobre em gordura saturada
b - A luz solar, o cálcio e a vitamina D2 diminuem a secreção de PTH e portanto diminuem a produção hepática do IGF-I a partir do GH hipofisário
c - Vitamina D2
d - Vitamina A (via aumento do IGFBP-3)
e - Selenito de sódio
f - Genisteína
g - Metformina
h - DHEA

Se em 1 a 2 meses o IGF-I não for inferior a 90 ng/ml introduzimos a Somatostatina .

4 - IGFBP-3: Proteína que se liga ao IGF-I

O aumento do IGFBP-3 no sangue, proteína que se liga ao IGF-I, diminui o nível do IGF-I no sangue.

a- Vitamina A

5 - Aumento do EGF : fator de crescimento epidérmico.

Não dispomos de métodos para a sua aferição. Podemos empregar para diminuir a atividade do EGF:

a - Glicirizina (fitoterápico presente no alcaçuz)
b - Genisteína (fitoterápico presente na soja)

6 - Aumento de Prolactina : devemos mantê-la em nível inferior do normal

a - bromocriptina

7 - Aumento da Ferritina: significa aumento do ferro total do organismo, o qual favorece a proliferação mitótica maligna. O ferro sérico não se correlaciona com as reservas de ferro total (Lipsschits-1974 ; Cook-1974).

A literatura é rica em estudos experimentais e clínicos que mostram a habilidade do ferro aumentar o número de células tumorais ou a mortalidade por neoplasia.
Em 1979, Stich mostrou que o ferro na presença de ascorbato aumenta o número de lesões dos cromossomas e subseqüentemente aumenta o número de células neoplásicas implicando o ferro no fenômeno da inicialização do câncer.
Em 1985, Bergeron suplementou com ferro, camundongos injetados previamente com células L 1210. Quando a suplementação era de 24 ng/Kg havia aumento do número de células tumorais e quando a suplementação era de 250 ng/Kg ocorria também aumento evidente da mortalidade.

É muito interessante saber que as moléstias que induzem aumento das reservas de ferro estão freqüentemente associadas com o aumento da incidência de neoplasias malignas e o melhor exemplo é a hemocromatose idiopática onde a principal causa de morte é o câncer. Por outro lado, cada vez mais surgem trabalhos populacionais relacionando as reservas de ferro do organismo com o subseqüente risco de contrair neoplasias malignas.
Já na década de 80, Burrows e Rosemberg alertavam para o perigo das transfusões de sangue no pós-operatório de cirurgias de extirpação de tumores malignos. Os autores verificaram aumento da incidência de recorrência ou de metástases nos pacientes que recebiam sangue no per-operatório. Uma transfusão de 500 ml de sangue possui 200 mg de ferro e aumenta em 60 ng/ml a ferritina sérica.
Stevens, em estudo prospectivo envolvendo 21.513 homens chineses, mostrou que a ferritina dosada de 3 à 79 meses antes, era 20% maior nos 192 homens que subseqüentemente morreram de câncer. O risco de morrer de câncer era 3 vezes maior nas pessoas com ferritina superior à 200 ng/ml quando comparada com as pessoas que apresentavam ferritina de 20 ng/ml. Os tipos de neoplasias, mais freqüentemente encontradas foram: carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, estômago, boca, faringe e cólon. Todos esses dados eram mais consistentes nas pessoas com idade superior a 50 anos (Stevens- 1983-1986-1988-1990).

Outro estudo, também prospectivo, agora nos EUA e envolvendo 14.000 pessoas, mostrou que entre os 242 homens que subseqüentemente desenvolveram neoplasia maligna, a capacidade total de ligação do ferro (TIBC) foi significantemente menor e a saturação de transferrina maior do que os controles sem neoplasia, mostrando que o aumento das reservas de ferro se associou com o aumento do risco de desenvolver câncer. Os tipos de neoplasias mais freqüentemente encontrados foram: próstata, pulmão, cólon, esôfago e bexiga. Neste trabalho, de modo semelhante ao anterior, os níveis de ferritina foram significativamente maiores no inicio das observações.
Selby em 1988, também mostrou que altas reservas de ferro no organismo aumentam a probabilidade das pessoas adquirirem câncer de pulmão e muito importante, a diminuição dessas reservas reduz significantemente o risco de contrair este tipo de neoplasia.

Estratégias para diminuir a ferritina:

a - Dieta sem carne vermelha
b - Sangria
c - Ferrum metalicum CH30 (Wurmser-1992)
d - Quelação com EDTA (ácido etileno-diamino-tetracético)

A meta é atingir níveis inferiores a 80 nanogramos / ml

8 - Aumento da ceruloplasmina: Significa aumento do cobre sérico, o qual favorece a neoangiogênese tumoral.

O cobre desempenha funções essenciais na promoção da angiogênese e os tumores que adquirem a habilidade de formar novos vasos entram em fase de rápido crescimento e exibem maior potencial metastático (Linder-1979 ; Hu-1998 ; Pan-2002 ; Harris-2004).
Folkman em 1971 foi o primeiro a descobrir que tumores com dimensões de aproximadamente 2 mm requerem angiogênese para crescerem e se desenvolverem (Folkman 1971-1995).

Para o tumor crescer e se desenvolver é necessário a formação de novos vasos sangüíneos e para acontecer esta verdadeira neoangiogênese é preciso que uma quantidade suficiente de cobre esteja disponível no extracelular. De fato, a disponibilidade do cobre desempenhou papel fundamental na evolução da nossa espécie pelos seus efeitos na regulação do crescimento e da proliferação celular e possivelmente seja esta a razão de existirem tantos agentes promotores da angiogênese dependentes da concentração sérica de cobre, o qual é avaliado pela dosagem da ceruloplasmina (Raju-1982 ; Pena-1999). O VGEF (fator de crescimento do endotélio vascular) é fator chave e dominante na promoção da angiogênese tumoral, pois bem, para o VGEF tornar-se ativo ele necessita de cobre.
O uso de drogas anti cobre na prática clínica requer a procura de uma ``janela terapêutica`` , na qual o nível de cobre possa ser reduzido o suficiente para inibir a angiogênese do tumor sem interferir com as suas funções vitais no organismo,uma delas a anemia outra menos freqüente, a granulocitopenia. Freqüentemente esta janela é obtida mantendo-se a concentração de ceruloplasmina entre 5 e 7 mg/dl (normal: 25 a 55 mg/dl ) (Cox-2001 ; Brewer- 2001- 2003- 2005).

Estratégias para diminuir a ceruloplasmina:

a- Molibdênio: funciona a curto prazo
b- Zinco : funciona a longo prazo

A meta terapêutica é atingir níveis de 5 a 7 mg/dl com queda da hemoglobina não superior a 20% da inicial. Não permitir hemoglobina inferior a 12mg%.

9 - Hemoglobina: carrega o oxigênio dos pulmões para as células.

a - Eritropoetina na forma de medicamentos injetáveis
b - Transfusão de concentrado de glóbulos frescos, de preferência de familiares

A meta terapêutica é atingir nível superior a 12 mg%.

 

10 - Sódio plasmático

O aumento do sódio no intracelular despolariza a membrana citoplasmática, diminui a produção de ATP via fosforilação oxidativa e aumenta a atividade da glicólise anaeróbia, motor da mitose. Através mecanismo antigo de sobrevivência celular o sódio pode estimular diretamente o ciclo celular mitótico (Sodi-Pallares- 1965-1988 , Cone-1970).

De fundamental importância é o fato já demonstrado por alguns pesquisadores sobre a relação entre o potencial transmembrana (Em) e a proliferação celular. Albert Szent- Gyorgi , Clarence Cone e outros mostraram que a queda do potencial transmembrana a níveis inferiores a -15 milivolts , desencadeia a síntese de DNA e dispara a multiplicação celular : mitose (Cone-1970).

Normalmente o potencial transmembrana das células está ao redor de - 20 a –90mv: células beta do pâncreas: -20mv, células gástricas: -50mv, células hepáticas :-60mv, neurônios:-70mv, células do músculo esquelético: -90mv e fibras miocárdicas: -90 mv.

Cone foi capaz de induzir a síntese de DNA e a conseqüente mitose em células que normalmente não se dividem. Este brilhante pesquisador conseguiu induzir mitose em neurônios completamente diferenciados do sistema nervoso central, ao provocar despolarização artificial sustentada em meio de cultura (potencial transmembrana : -10mv), demonstrando a enorme importância deste mecanismo de disparo da proliferação celular (Cone- 1976 – 1978).

Para Conway a ingestão de uma dieta pobre em sódio e rica em potássio, diminui o sódio e aumenta o potássio dentro da célula e assim ativa a ATPase da bomba de sódio/potássio, aumenta a quantidade de ATP disponível e polariza a célula, restaurando o potencial transmembrana ao normal. Em outras palavras, diminui a entropia celular, isto é, aumenta o grau de ordem e informação do sistema termodinâmico aberto que é a célula (in Sodi-Pallares- 2000).

A dieta rica em sódio, pelo contrário, aumenta o sódio dentro da célula, diminui o potencial transmembrana, diminui a produção de ATP e despolariza a célula, isto é, aumenta a entropia celular provocando diminuição do grau de ordem- informação do sistema termodinâmico aberto que é a célula , podendo desencadear a proliferação celular.

Desta maneira o sódio constitui-se em um dos vilões da historia e não pode ser considerado prejudicial somente na insuficiência cardíaca ou na hipertensão arterial. O sódio é prejudicial em outras doenças cardiovasculares como, angina pectoris, miocardites e cardiomiopatias, assim como em doenças como: artrite reumatóide, espondiloartrose, osteoporose, úlceras varicosas, herpes, lupus eritematoso, câncer, etc. (Sodi-Pallares - 2000).

Para Gurdon e Woodland (1968), o nível de Em entre –10 e –20mv está associado com a reativação nuclear e conseqüente proliferação celular mitótica (in Sodi-Pallares-2000).

Cone nos alerta para outro exemplo significante de correlação entre o nível de Em e a atividade mitótica. É a observação sistemática de pronunciada despolarização celular que acompanha a transformação maligna das células somáticas “in vivo” (Cone-1974). Os dados disponíveis sugerem que uma das características básicas da transformação maligna é a diminuição sustentada do nível do potencial transmembrana (Em) em relação à célula homologa normal, sem câncer. Esta diminuição é acompanhada pelo grande aumento da atividade proliferativa característico do estado maligno.

Cone demonstrou que provocando condição iônica intracelular para atingir um Em de –70 mv (equivalente às células nervosas que não se dividem) bloqueia-se reversivelmente “in vitro” a síntese de DNA e conseqüentemente a mitose (Cone-1971 – 1976) .

Considera-se ideal do ponto de vista termodinâmico, sódio plasmático de 136-137 mEq/l e não 136 a 146 mEq/l .

Estratégias para diminuir o sódio no intracelular:

a- Não colocar sal (sódio) no preparo dos alimentos

b- Ingerir alimentos pobres em sódio. Vide listas de alimentos pobres em sal, preparadas pelo saudoso Prof. mexicano Dr. Demetrio Sodi-Pallares.

c- Potássio: retira o sódio do intracelular

d- Magnésio:retira o sódio do intracelular

e- Rubídio: retira o sódio do intracelular

f- Lítio : retira o sódio do intracelular, principalmente no cérebro

g- L- taurina: retira o sódio do intracelular

h- Squalene: retira o sódio do intracelular

i- Ácido abscísico

A meta terapêutica é atingir valor sérico de 136 - 137 mEq/l , como preconiza Sodi- Pallares.

11 - Potássio plasmático

O potássio em nível superior do normal polariza a membrana citoplasmática da célula maligna, aumenta a produção de ATP via fosforilação oxidativa e diminui a atividade da glicólise anaeróbia diminuindo ou cessando a proliferação celular maligna.

a- Ingerir alimentos ricos em potássio
b- Ingerir suplementos de potássio
c- Cuidado com os diuréticos

A meta terapêutica é atingir valor sérico no nível superior do normal : 4,8 a 5,0 mEq/l.

 

12 - Magnésio plasmático

O magnésio em nível superior do normal polariza a membrana celular.

A meta terapêutica é mantê-lo em 2,2 – 2,4 mEq/l

13 - T4 livre / TSH

Esses hormônios geralmente estão em níveis inferiores ao normal nos pacientes com câncer. É muito importante colocá-los no nível superior do normal.

14 - Testosterona livre e Dehidrotestosterona (DHT)

Muito importante inclusive nas mulheres. Devemos diminuir drasticamente a atividade destes hormônios.

A dehidrotestosterona é mais potente que a testosterona no estimulo proliferativo mitótico. A testosterona se transforma em DHT com a presença das enzimas: 5-alfa redutase, 3-alfa redutase e 3-beta redutase.

As seguintes substâncias inibem as enzimas acima citadas

a - Saw palmeto (palmeira anã da Flórida)
b - Pygeum africanum
c - Urtica diioica
d - Sabal serrulata
e - Finasterida

15 - Estrógenos

Muito importante inclusive nos homens. Devemos usar medidas enérgicas para diminuir os seus efeitos proliferativos.

16 - SHBG: globulina que se liga aos hormônios sexuais

O aumento da SHBG, proteína ligadora dos hormônios sexuais, diminui a concentração de estrógenos e de testosterona livre.

A hiperinsulinemia diminui a produção de SHBG e assim aumenta os níveis plasmáticos de testosterona livre e de estrógeno livre. Devemos usar todas as medidas para diminuir o nível da insulinemia e mantê-la inferior a 5 um/ml.

17 - Ácido fólico : manter em nível superior do normal .

18 - Vitamina B12 : manter em nível superior do normal

19 - PTH : manter em nível inferior do normal

20 - DHEA sulfato: manter em nível normal. Nas neoplasias hormônio dependente deve-se mantê-lo baixo. A importância do DHEA no câncer é que ele inibe fortemente a glicose-6-fosfato-dehidrogenase (G6PD) o que aumenta o potencial oxidativo intracelular tumoral (diminui a proliferação mitótica) e abole os efeitos do IGF-I na carcinogênese. Apesar de muita literatura a respeito do DHEA o seu uso permanece controverso.

21 - Metais tóxicos: devem ser retirados.

22 - Proteína C Reativa ultrasensível: O seu aumento significa processo inflamatório em evolução.

Todas as medidas devem ser tomadas para mantê-la o mais baixo possível.

23 - Aumento da atividade da G6PD (glicose 6 fosfato dehidrogenase)

Esta enzima juntamente com a transcetolase faz parte do ciclo das pentoses responsável pela síntese de NADPH , principal agente redutor (antioxidante) do intracelular e pela síntese de ribose, coluna dorsal do DNA e RNA das células malignas.

A G6PD desempenha papel crítico na proliferação celular, via regulação do potencial redox. O aumento da atividade da G6PD estimula a proliferação celular constatado pelo aumento da incorporação de timidina H3, enquanto que a sua inibição abole a incorporação de timidina tritiada (Tian-1998). É a falta de NADPH e não a falta de ribose-5-fosfato a responsável pela supressão da proliferação celular causada pela inibição da G6PD em alguns tipos de câncer. Pandolfi já havia mostrado que a G6PD é dispensável na síntese das pentoses, mas essencial na defesa contra o estresse oxidativo (Pandolfi-1995).

Sabe-se que células cancerosas in vivo e células transformadas em cultura apresentam aumento significante da atividade da G6PD em níveis de até 20 vezes maiores que as correspondentes células não cancerosas ou não transformadas (Weber-1987 in Tian-1999). A enzima G6PD está drasticamente elevada nos tumores metastáticos de fígado em relação às outras enzimas da via das pentoses (Geertrudia -1993).

Vários estudos têm demonstrado a importância da G6PD em grande variedade de processos celulares. Demonstrou-se que fatores de crescimento podem rapidamente ativar a G6PD e estimular a sua translocação e portanto a sua função (Stanton-1991 , Tian-1994).

Gordon em 1987 e Tian em 1998 mostraram que o DHEA inibe fatores de crescimento estimulantes da proliferação celular, provavelmente inibindo a G6PD. Possivelmente os fatores de crescimento funcionem ativando a G6PD, pois, verificou-se que a inibição da G6PD abole o efeito de vários fatores de proliferação celular, incluindo o principal deles, o IGF-I (Farquharson-1993).

O IGF-I é considerado um dos principais fatores de sobrevivência celular adquirido nos milhões de anos de evolução, porque ele aumenta a proliferação celular mitótica , bloqueia a apoptose e aumenta a neoangiogênese (Frysty – 2004 , Ibrahim - 2004). Pois bem, Farquharson em 1993 mostrou que o DHEA inibe os efeitos proliferativos do IGF-I em células MG-63 do osteosarcoma inibindo a atividade da G6PD. A somatostatina é capaz de inibir fortemente a atividade da G6PD.

Em muitos tipos diferentes de células, importantes fatores de crescimento celular como o IGF-I, o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), funcionam ativando a enzima G6PD (Tian-1994 -1998). A inibição desta enzima faz cessar o efeito destes poderosos agentes promotores da proliferação celular maligna.

Para diminuir a atividade tumoral da G6PD podemos empregar:

a - Genisteína
b - Disulfiram
c - DHEA
d - Somatostatina

24 - Transcetolase

Para diminuir a atividade da transcetolase podemos empregar:

a - Dieta pobre em vitamina B1
b - Dieta rica em alimentos com tiaminase: peixe cru, erva cavalinha, mariscos.
c - Nunca empregar suplementos vitamínicos com vitamina B1, como por exemplo a levedura de cerveja.
d - Dicloroacetato
e - Somatostatina
f - Oxitiamina

25 - Sistema imune.

Para aumentar os linfócitos CD4 , CD8 e células “natural killer” e para aumentar o número e atividade dos macrófagos e monócitos :

a - Glucana
b - Ácido linolêico conjugado
c - Óleo de peixe ômega-3, rico em EPA e DHA
d - Óleo de fígado de bacalhau
e - Naltrexone em baixas doses
f - Aloe Vera (aumenta função de macrófagos)
g - Óleo de amêndoas amargas: para aumentar número e atividade das células “natural killer”

26 - Fator de Transcrição Nuclear : NF-kappaB

Nos pacientes com câncer uma grande lista de fatores de transcrição estão super ativados e o mais importante deles é o NF-kappaB. O fator de transcrição nuclear da família NF-kappaB está implicado na ativação de genes associados à proliferação celular, neoangiogênese, metástase e supressão da apoptose , isto é, este fator promove a oncogênese e a resistência do câncer à quimioterapia e à radioterapia (Baldwin-2001 ; Haefner – 2002). Um grande pesquisador, Michael Karin considera o NF-kappaB como o principal culpado do câncer.

Os fatores de transcrição Rel/NF-kappaB , compreendem um dos grupos de proteínas reguladoras de genes dos mamíferos, mais estudados na atualidade. Eles controlam a expressão de genes envolvidos em muitas respostas fisiológicas críticas incluindo a resposta imune, a resposta da fase aguda inflamatória, metabolismo redox, diferenciação celular, apoptose, angiogênese e adesão celular.
O NF-kappaB é colocado em ação durante os mecanismos de defesa celular e eles são ativados quando a célula é colocada em perigo constituindo-se em poderoso mecanismo de sobrevivência celular. Ele é ativado quando a célula é agredida por:

a - Infecção : bactérias, fungos, vírus ( gripe, HIV, etc), endotoxina
b - Lesões ambientais internas: hipoxia , pH ácido, isquemia
c - Lesões ambientais externas: metais tóxicos, radiação ultra violeta, raios X, raios gama, radiação ionizante, cigarro
d - Drogas: taxol, haloperidol e vários agentes empregados na quimioterapia anti tumoral
e - Estresse oxidativo: efeito imediato e direto. Se a oxidação for mantida, teremos um efeito inibitório tardio.
f - Radioterapia de repetição
g - Quimioterapia de repetição
h - Carcinógenos

Citocinas: IL-1 , TNF-alfa .

Todos os estímulos acima descritos, ativam as vias de transdução de sinais que induzem a ativação e a translocação do NF-kappaB do citoplasma para o núcleo, onde ele vai ativar os genes envolvidos na sobrevivência da célula. Para Gilmore ( 2001) , o NF-kappaB está constitutivamente ativado em grande variedade de tumores humanos: tumor de mama, ovário, próstata, rins, fígado, pâncreas, colon-reto, tireoide, melanoma, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda, astrocitoma, glioblastoma e tumores de cabeça e pescoço.
Desconcertante é a ativação do NF-kappaB em células cancerosas humanas, por vários agentes quimioterápicos e pela radioterapia, o que impede parcialmente ou totalmente que estes tipos de tratamento induzam a morte da célula maligna. Compreende-se também o porquê da existência, na atualidade, de grande número de tumores multiresistentes à quimioterapia e à radioterapia. Vários agentes capazes de inibir o NF-kappaB já estão sendo empregados no tratamento do câncer humano. Existem no mercado, vários produtos que não foram descobertos como inibidores deste fator e que posteriormente se mostraram com essa função (Epinat-1999 ; Surh-2000 ; Davis – 2001 ; Orlowski – 2002 ; Felippe-2004) :

• salicilato de sódio
• sulfasalazina
• ibuprofen
• sulindac
• curcumina ( Curcuma sp )
• partenolide ( Tanacetum parthenium ``feverfew`` ), quando junto com a vit. D3
• Panax ginseng em extrato aquoso quente.
• Arnica montana , Balduina angustifolia: a substância responsável é a helenalina
• quercetina
• capsaicina
• polifenois do chá verde
• própolis
• molibdênio
• zinco
• selênio
• EPA / DHA
• Ácido linoleico conjugado
• genisteína
• disulfiram
• óleo de sementes amargas
• quelantes de metais tóxicos: impedem a geração de radical hidroxila a partir do H2O2
• glucana em doses altas
• talidomida
• trioxido de arsênio : licor de Fowler

27 - Para diminuir a neoangiogênese tumoral

a - Dieta vegetariana com baixo índice glicêmico e pobre em gordura saturada
b - Zinco
c - Molibdênio
d - Selênio em dose supra nutricional (1000 a 1500mcg/dia)
e - Óleo de peixe ômega-3
f - Óleo de fígado de bacahau
g - Ácido linolêico conjugado
h - Glicina em altas doses (10g / dia)
i - Genisteina
j - Todas substâncias que diminuem o NF-kappaB
k - Todas substâncias que inibem o IGF-I

28 - Para polarizar a membrana citoplasmática : A polarização da membrana citoplasmática aumenta a produção de ATP via fosforilação oxidativa e diminui a atividade da glicólise anaeróbia, motor da mitose.

a- Dieta pobre em sal (sódio) e rica em potássio e magnésio

b- Substâncias que retiram sódio do intracelular

- Potássio
- Magnésio
- Lítio
- Rubídio
- L-taurina
- Ácido abscísico
- “Squalene”

c- Substâncias que melhoram a qualidade da membrana

- Óleo de peixe ômega-3
- Óleo de fígado de bacalhau
- Genisteína
- Fosfoetanolamina
- Cálcio EAP

 

29- Para aumentar a síntese de AMPc (monofosfato de adenosina cíclico)

O AMPc aumenta a atividade da proteína kinase A provocando a parada da proliferação celular e o aumento da diferenciação celular das células transformadas

a - Histamina : efeito abolido pelos bloquedores H2: cimetidina, ranitidina e famotidina
b - Ácido gamalinolênico (GLA) via aumento de PGE1
c - Helenalina (sesquiterpeno lactona): Balduina angustifolia e Arnica montana
d - Trioxido de arsênio
e - Papaverina , aminofilina e outros inibidores da fosfodiesterase
f - Ácido retinóico

30- Para ativar a enzima delta-6-desaturase

A ativação da enzima delta-6-desaturase diminui a proliferação celular, diminui o aparecimento de metástases e aumenta a diferenciação celular das células transformadas.

- baixa ingestão de colesterol

- baixa ingestão de gorduras saturadas

- baixa ingestão de açúcar

- evitar condições de estresse com a conseqüente liberação de adrenalina e de corticosteroides

- alta ingestão de GLA (ácido gamalinoleico)

- alta ingestão de EPA (ácido eicosapentanoico)

- vitamina B3 (nicotinamida)

- vitamina B6 (piridoxina)

30- Para aumentar a produção de ATP via fosforilação oxidativa

- riboflavina : 100 mg ao dia
- nicotinamida : 200 a 3000mg ao dia
- vitamina K3 : 80mg ao dia
- vitamina C : 2 a 4 g ao dia
- coenzima Q10 : 100 a 200mg ao dia
- L-carnitina : 100 mg ao dia
- creatina : 10 g ao dia
- magnésio : 1000 mg ao dia
- dicloracetato
- exercíco aeróbio
- boa oxigenação tissular:

-hemoglobina superior a 12 g%
-débito cardíaco normal (normovolemia , coração suficiente)
-curva de dissociação da oxi-hemoglobina desviada para direita -prevenção e tratamento dos fatores que diminuem o p50 (por ação direta eles diminuem a liberação de oxigênio na periferia) : alcalose, hiperventilação, hipotermia, carboxi-Hb, meta-Hb

-medidas que aumentam agudamente o p50 (por ação direta eles aumentam a liberação de oxigênio pela oxi-hemoglobina na periferia): acidose, hipoventilação, hipertermia, aldosterona

-manter produção adequada de 2-3 difosfoglicerato ( 2-3 DPG ) para aumentar a liberação de oxigênio para a periferia: a) hemácia jovem , fosfato normal, tireóide normal b)evitar acidose crônica, hipotiroidismo, hipopituitarismo, hemácias velhas
-Reduzir os gastos de oxigênio, tratando prontamente a dor, a infecção, a agitação e a ansiedade
-diagnosticar prontamente: derrame pleural, pneumotórax , atelectasia e infecções pulmonares

Conclusão:

Como ficou exposto, a eficácia do tratamento oncológico moderno será muito maior quando houver integração do médico oncologista com o médico clínico, porque, ambos trabalhando juntos aumentarão as probabilidades de sucesso.

A aplicação em conjunto dos procedimentos do oncologista e do clínico certamente aumentará a eficácia do tratamento do ser humano com a doença crônica e sistêmica chamada câncer, melhorando tanto a qualidade de vida como a probabilidade de cura.

“O médico cresce no coração e o fundamento mais valioso de sua arte de curar é o amor”.

Paracelso

Referências Bibliográficas

1. Anderson JW. Dietary fiber, complex carbohydrate and coronary artery disease. Can J Cardiol 11:55G-62G: 1995.
2. Arrick BA; Nathan CF; Griffith OW; Cohn ZA. Glutathione depletion sensitizes tumor cells to oxidative cytolysis. J Biol Chem; 257(3): 1231-7, 1982.
3. Baghurst, P.A.; Rohan, T.E.. High-fiber diets and reduced risk of breast cancer. Int J. Med. 1994.
4. Baldwin , A. . Control of oncogenesis and cancer therapy resistance by the transcription factor NF-kB. - J.Clin. Invest.; 107, 241-246, 2001.
5. Baserga, R.. The IGF-IR receptor in normal and abnormal growth , Hormones and Growth Factors in Development and Neoplasia 269-287, 1998.
6. Beimann B, Tremblay A. Effects of exercise on abdominal obesity and related metabolic complications. Sports Med 21:191-212: 1996.
7. Bergeron RJ, et al: Influence of iron on in vivo proliferation and lethality of L 1210 cells. J. Nutr. 115: 369-374, 1985.
8. Bergstrom, A.; Pisani, P.; Tenet, V.; Wolk, A.; Adami, H.O.. Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe . Int J Cancer. 91(3):421-430, 2201.
9. Brewer GJ. Copper control as an antiangiogenic anticancer therapy: lessons from treating Wilson's disease. Exp Biol Med ( Maywood ); 226(7): 665-73, 2001.
10. Brewer GJ. Tetrathiomolybdate anticopper therapy for Wilson’s disease inhibits angiogenesis, fibrosis and inflammation. J Cell Mol Med; 7(1): 11-20, 2003.
11. Calle, E.E.; Rodriguez, C.; Walter-Thurmond, K.; Thun,M.J.. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults. N Engl J Med. 348(17): 1625-1638, 2003. Cancer 56:173-6, 1994.
12. Carroll, K.K.. Obesity as a risk factor for certain types of cancer. Lipids, 33:1055-1059, 1998.
13. Cersosimo, E.; Pisters, P.W.; Pesola, G. . Insulin secretion and action in patients with pancreatic cancer . Cancer 67:486-93, 1991.
14. Chan, J.M.; Stampfer, M.J.; Giovannucci, E.; Gann, P.H.; Ma, J.; Wilkinson, P.; Hennekens, C.H.; Pollak, M.. Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk : a prospective study, Science 279: 563-565,1998.
15. Chokkalingam, A.P.; Pollak, M.; Fillmore, C.M.; Gao, Y.T.; Stanczyk, F.Z.; Deng, J.; Sesterhenn, I.A.; Mostofi, F.K.; Fears, T.R.; Madigan, M.P.; Ziegler, R.G.:; Fraumeni, J.J.F.; Hsing, A.W.. Insulin-like growth factors and prostate cancer : a population-based case-control study in China , Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 10:421-427, 2001.
16. Colditz, G.A.; Cannuscio, C.C.; Frazier, A.L.. Physical activity and reduced risk of colon cancer : implications for prevention . Cancer Causes Control 8:649-67, 1997.
17. Cone CD, Jr. The role of the surface electrical transmembrane potential in normal and malignant mitogenesis. Ann Ny Acad Sci. (238) 420-35, 1974.
18. Cone CD, Jr. Variation of the transmembrane potential level as a basic mechanism of mitosis control. Oncology 24: 438-470, 1970.
19. Cone CD; Cone CM. Evidence of normal mitosis with complete cytokinesis in central nervous system neurons during sustained depolarization with ouabain. Exp Neurol; 60(1): 41-55, 1978.
20. Cone CD; Cone CM. Induction of mitosis in mature neurons in central nervous system by sustained depolarization. Science; 192(4235): 155-8, 1976.
21. Cook J D, et al: Serum ferritin as a measure of iron stores in normal subjects. Am. J. Clin. Nutr. 27: 681-687, 1974.
22. Cox C, Teknos TN , Barrios M, Brewer GJ, Dick RD , Merajver SD. The role of copper suppression as an antiangiogenic strategy in head and neck squamous cell carcinoma. Laryngoscope; 111(4Pt 1): 696-701, 2001.
23. Davis , J.N. . Soy isoflavone supplementation in healthy men prevents NF-kB activation by TNFa in blood lymphocytes . - Free Radic. Biol. Med. 30, 1293-1302, 2001.
24. Dupont, J.; Pierre, A.; Froment, P.; Moreau, C.. The insulin-like growth factor axis in cell cycle progression. Horm Metab Res ; 35(11-12):740-50,2003.
25. Epinat, J.-C.; Gilmore, T.D. . Diverse agents act at multiple levels to inhibit the Rel / NF-kB signal transduction pathway. - Oncogene; 18, 6896-6909, 1999.
26. Farquhar J K, Scoot W N, and Coe F L. Proc Soc Exp Biol, 129: 809-812, 1968.
27. Farquharson C, J Milne, and N Loveridge . Mitogenic action of insulin-like growth factor-I on human osteosarcoma MG-63 cells and rat osteoblasts maintained in situ: the role of glucose-6-phosphate dehydrogenase. Bone Miner, 22: 105-115, 1993.
28. Felippe JJ . Câncer avançado: Tratamento com Radio Freqüência e Oxidação Sistêmica. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de junho de 2004
29. Felippe JJ. A hiperinsulinemia é importante fator causal do câncer e o seu controle possui valor na prevenção e tratamento desta doença metabolica. Revista Eletrônica da Associação Brasileira Medicina Complementar . www.medicinacomplementar .com.br. Tema do mês de maio de 2005.
30. Felippe JJ. A hipoglicemia induz citotoxidade no carcinoma de mama resistente à quimioterapia. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2005.
31. Felippe JJ. A insulinemia elevada possui papel relevante na fisiopatologia do infarto do miocárdio, do acidente vascular cerebral e do câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de abril de 2005.
32. Felippe JJ. Desacetilação como mecanismo de controle epigenético do Câncer : Inibição da Proliferação Celular Maligna, Aumento da Diferenciação Celular e Aumento da Apoptose. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de julho de 2004.
33. Felippe JJ. Dieta Inteligente Journal of Biomolecular Medicine & Free Radicals.6(3):85-95,2000.
34. Felippe JJ. Eficácia da Indução Oxidante Intracelular e da Aplicação de Radio Freqüência no Tratamento do Câncer: Estratégia Química e Física. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de abril de 2003.
35. Felippe JJ. Estratégia Biomolecular: uma das Bases da Medicina do Futuro. Revista Brasileira de Medicina Complementar. 7(1): 8-9,2001
36. Felippe JJ. Estratégia Terapêutica de Indução da Apoptose, da Inibição da Proliferação Celular e da Inibição da Angiogênese com a Oxidação Tumoral Provocada por Nutrientes Pró Oxidantes. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2003.
37. Felippe JJ. Fluidez da Membrana: possivelmente o ponto mais fraco das células malignas. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de maio de 2004
38. Felippe JJ. Medicina Biomolecular. Revista Brasileira de Medicina Biomolecular e Radicais Livres. 1(1): 6-7,1994
39. Felippe JJ. Metabolismo da Célula Tumoral - Câncer como um Problema da Bioenergética Mitocondrial : Impedimento da Fosforilação Oxidativa - Fisiopatologia e Perspectivas de Tratamento. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de agosto de 2004
40. Felippe JJ. Metabolismo das Células Cancerosas: A Drástica Queda do GSH e o Aumento da Oxidação Intracelular Provoca Parada da Proliferação Celular Maligna, Aumento da Apoptose e Antiangiogênese Tumoral Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de setembro de 2004.
41. Felippe JJ. O Controle do Câncer com um Método Muito Simples e Não Dispendioso : Provocar a Hiperpolarização celular com Dieta Pobre em Sódio e Rica em Potássio. Estratégia Química e Física. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de janeiro de 2004
42. Felippe JJ. Radicias Livres como Mecanismo Intermediário de Moléstia. In Felippe Jr. Pronto Socorro: Fisiopatologia – Diagnóstico – Tratamento. Ed.Guanabara –Koogan. 1168-1173,1990.
43. Felippe JJ. Substância Fundamental: Elo Esquecido no Tratamento do Câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de março de 2004.
44. Felippe JJ. Tratamento do Câncer com Medidas e Drogas que Acordam Genes Silenciados pela Metilação das ilhas CpG do DNA. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar .com.br. Tema do mês de abril de 2004.
45. Felippe JJ. Tratamento do Câncer com medidas e drogas que Inibem o fator nuclear NF-kappaB. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2004.
46. Felippe, J.J.. Câncer : população rebelde de células esperando por compaixão e reabilitação. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar . www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer – 2005 b .
47. Folkman J. Tumor angiogenesis: Therapeutic implications. N Engl J Med 285: 1182-1186, 1971.
48. Folkman, J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid, and other diseases. Nat Med 1: 27-31, 1995.
49. Frystyk, J.. Free insulin-like growth factors - - measurements and relationships to growth hormone secretion and glucose homeostasis. Growth Horm IGF Res; 14(5):337-75, 2004.
50. Garfinkel, L. Overweight and mortality. Cancer. 58(suppl 8 ): 1826-1829, 1986.
51. Geertrudia N J, Ilse M C, Klazina S B, Dingemans K P, Kornelis J F. Experimentally induced colon cancer metastases in rat liver increase the proliferation rate and capacity for purine catabolism in liver cells. Histochemistry; 100: 41-51; 1993.
52. Gilmore, T.; Gapuzan, M.E.; Kalaitzidis, D.; Starczynowski, D. . Rel/ NF-kB/IkB signal transduction in the generation and treatment of human cancer. - Cancer Letters 181, 1-9, 2002.
53. Giovannucci, E.. Insulin-like growth factor-I and binding protein-3 and risk of cancer . Hormone Research 51(suppl 3) 34-41, 1999.
54. Giovannucci, E.; Ascherio, A.; Rimm, E.B.. Physical activity, obesity, and risk for colon cancer and adenoma in men. Ann Intern Med 122:327-34, 1995.
55. Gordon G B, L M Shantz, and P Talalay. Modulation of growth, differentiation, and carcinogenesis by dehydroepiandrosterone. Adv Enzyme Regul, 26:355-382, 1987.
56. Grimberg, A.. Mechanisms by which IGF-I may promote cancer. Cancer Biol Ther; 2(6):630-5, 2003.
57. Haefner, B. . NF-kB: arresting a major culprit in cancer . - Drug Discovery Today. 7(12): 653-663, 2002.
58. Hankinson , S.E.; Willett, W.C.; Colditz. G.A.; Hunter, D.J.; Michaud, D.S.; Deroo, B.; Rosner, B.; Speizer, F.E.; Pollak, M.. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. Lancet 351:1393-1396, 1998.
59. Harris ED. A requirement for copper in angiogenesis. Nutr Rev; 62(2): 60-4, 2004.
60. Howe GR, Benito E, Castello R, et al. Dietary intake of fiber and decreased risk of cancers of the colon and rectum: evidence from the combined analysis of 13 case control studies. J Natl Cancer Inst 84:1887-96, 1992.
61. Hu GF, Copper stimulated proliferation of human endothelial cells. J Cell Biol Chem 69: 326-335, 1998.
62. Kaaks, R.. Nutrition , insulin, IGF-1 metabolism and cancer risk: a summary of epidemiological evidence. Novartis Found Symp; 262:247-60; discussion 260-68, 2004.
63. Karin, M. . NF-kB in cancer: from innocent bystander to major culprit . - Nat. Rev. Cancer 2, 301-310, 2002.
64. Krajcik, R.A.; Borofsky , N.D. ; Massardo, S.; Orentreich, N.. Insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-binding proteins , and breast cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 11:1566-1573, 2002.
65. Labriola D , Linvingston R , Possible interactions between dietary antioxidants and chemotherapy. Oncology 13:1003-1012,1999.
66. Linder MC, Houle PA, Isaacs E, Moor JR, Scott LE. Copper regulation of ceruloplasmin in copper-deficient rats. Enzyme 24: 23-35, 1979.
67. Lipschitz D A. Cook JD and Finnch C.A,: A clinical evaluation of serum ferritin as an index of iron stores. N. Engl, J. Med 290: 1213-1216, 1974.
68. Ma, J.; Pollak, M.N.; Giovannucci, E.; Chan, J.M.; Tao, Y.; Hennekens, C.H.; Stampfer, M.J.. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF –binding protein-3 , J. Natl. Cancer Inst. 91:620-625,1999.
69. Makino, T.; Noguchi, Y.; Yoshikawa, T.. Circulating interleukin 6 concentrations and insulin resistance in patients with cancer. Br J Surg 85:1658-62, 1998.
70. Manousos, O.; Souglakos, J.; Bosetti, C.; Tzonou, A.; Chatzidakis, V.; Trichopoulos, D.; Adami, H.O.; Mantzoros, C. . IGF-I and IGF-II in relation to colorectal cancer . Internacional Journal of Cancer 83: 15-17, 1999.
71. Matés JM; Sánchez-Jiménez FM. Role of reactive oxygen species in apoptosis implications for cancer therapy. Int J Biochem Cell Biol; 32(2):157-70, 2000.
72. Maxwell SRI: Antioxidant vitamin supplements. Update of their potential benefits and possible risks. Drug Safety 4: 253-266, 1999.
73. McGovan AJ, Fernandes RS, Samali AA, Cotter TG: Antioxidants and apoptosis. Biochem Soc Trans 24: 229-233, 1996.
74. Moller, H.; Mellemgaard, A.; Lindvig, K.; Olson, J.H.. Obesity and cancer risk: a Danish record linkage system. Eur J Cancer . 30 A(3):344-350, 1994.
75. Moschos, S.J.; Mantzoros, C.S.. The role of the IGF system in cancer : from basic to clinical studies and clinical applications . Oncology 63:317-332,2002.
76. Noguchi, Y.; Yoshikawa, T.; Marat, D.. Insulin resistance in cancer patients is associated with enhanced tumor necrosis factor-alpha expression in skeletal muscle . Biochem Bioohys Res Commun 253:887-92, 1998.
77. Noguchi, Y.; Yoshikawa, T.; Marat, D.. Tumor-associated metabolic alterations in patients with gastric and esophageal cancer. Hepatogastroenterology 46:555-60, 1999.
78. Nomura, A.M.; Stemmermann, G.N.; Lee, J.; Pollak, M.N.. Serum insulin-like growth factor I and subsequent risk of colorectal cancer among Japanese-American men , Am. J. Epidemiol. 158:424-431, 2003.
79. Orlowski, R.Z.; Baldwin, A.S.Jr. . NF-kB as a therapeutic target in cancer . - TRENDS in Molecular Medicine; 8(8): 385-389, 2002.
80. Palmqvist, R.; Hallmans, G.; Rinaldi, S.; Biessy, C.; Stenling, R.; Riboli, E.; Kaaks, R.; Plasma insulin-like growth factor 1 , insulin-like growth factor binding protein 3, and risk of colorectal cancer: a prospective study in northen . Sweden , Gut 50:642-646, 2002.
81. Pan Q, Kleer CG, van Golen KL, Irani J, Bottema KM, Bias C, De Carvalho M, Mesri EA, Robins DM, Dick RD, Brewer GJ, Merajver SD. Cooper deficiency induced by tetrathiomolybdate suppresses tumor growth and angiogenesis. Cancer Res; 62(17): 4854-9, 2002.
82. Pandolfi P P, F Sonati, R Rivi, P Mason, F Grosveld, and L Luzzatto. Targeted disruption of the housekeeping gene encoding glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD): G6PD is dispensable for pentose synthesis but essential for defense against oxidative stress. EMBO J, 14: 5209-5215, 1995.
83. Peña MMO, Lee J. Thiele DJ. A delicate balance: Homeostatic control of copper uptake and distribution. J Nutr 129: 1251-1260, 1999.
84. Peters, G.; Gongoll, S.; Langner, C.; Mengel, M.; Piso, P.; Klempnauer, J.; Ruschoff, J.; Kreipe, H.; Wasielewski, R.. IGF-1R, IGF-1 and IGF-2 expression as potential prognostic and predictive markers in colorectal-cancer , Virchows Arch 443:139-145,2003.
85. Raju KS, Alesandrii G, Zinche M, Gullino PM. Ceruloplasmin, copper ions, and angiogenesis. J Natl Cancer Inst 69: 1183-1188, 1982.
86. Ruggeri BA, Klurfeld DM, Kritchevsky D, et al. Caloric restriction and 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary tumor growth i rats: alterations in circulating insulin, insulin like growth factors I and II, and epidermal growth factor. Cancer Res 49:4130-4:1989.
87. Sachdev, D.; Yee, D.. The IGF system and breast cancer . Endocr Relat Cancer 8:197-209, 2001.
88. Saintot M; Astre C; Pujol H; Gerber M. Tumor progression and oxidant-antioxidant status. Carcinogenesis, 17 (6): 1267-71, 1996.
89. Salganik R I. The benefits and hazards of antioxidants: Controlling apoptosis and other protective mechanisms in cancer patients and the human population. Journal of the American College of Nutrition, Vol. 20, No. 5, 464S-472S, 2001.
90. Salganik RI, Albright CD, Rodgers J, Kim J, Zeisel SH, Sivashinskiy MS, Van Dyke TA: Dietary antioxidant depletion: enhancement of tumor apoptosis and inhibition of brain tumor growth in transgenic mice. Carcinogenesis 21: 909-914, 2000.
91. Schwartz JL. The Dual Roles of Nutrients as Antioxidants and Prooxidants : Their Effects on Tumor Cell Growth . J Nutr. 126: 1221S- 1227S, 1996.
92. Selby J U and Friedman G D: Epidemiologic evidence of an association between body iron store and risk of cancer. Int. J. Cancer 41: 677-682, 1988.
93. Shi, R.; Berkel, H.J.; Yu, H.. Insulin-like growth factor-I and prostate cancer : a meta-analysis. Br. J. Cancer 85:991-996, 2001.
94. Slater AFG, Nobel CSI, Orrenius S: The role of intracellular oxidants in apoptosis. Bioch biphys Acta 1271: 59-62, 1995.
95. Sodi Pallares D, Testelli MD, Fishleder BL, et al. Effects of an intravenous infusion of a potassium-glucose-insulin solution on the electrocardiographic signs of myocardial infarction. Am J Cardiol, 9: 166-81, 1965.
96. Sodi Pallares D. Lo Que he Descubierto En El Tejido Canceroso - Tratamiento Metabolico Para Enfermos Cancerosos Desahuciados . Graficava Cansacob México. 1998.
97. Stanton R C, J L Seifter, D C Boxer, E Zimmerman, and L C Cantley. Rapid release of bound glucose-6-phosphate dehydrogenase by growth factors. Correlation with increased enzymatic activity. J Biol Chem, 266: 12442-12448, 1991.
98. Stattin, P.; Bylund, A.; Rinald, S.; Biessy, C.; Dechaud, H.; Stenman, U.H.; Egevad, L.; Riboli, E.; Hallmans, G.; Kaaks, R.. Plasma insulin-like growth factor-I , insulin-like growth factor-binding proteins, and prostate cancer risk: a prospective study . J. Natl. Cancer Inst. 92:1910-1917,2000.
99. Stervens R. G et al: Iron - binding proteins, hepatitis B virus and mortality in the Solomon Islands Am. J. Epidemiology 18(4): 550-561, 1983.
100. Stevens R. G ET AL: body iron stores and the risk of cancer. N. Engl. J. Med 319: 1047-1052, 1988.
101. Stevens R. G et al: Iron - biding proteins and risk of cancer in Taiwan . JNCI 76: 605-610, 1986.
102. Stevens R. G. and Kalkawarf DR : Iron, radiation and cancer. Environmental Health Perspectives 87: 291-300, 1990.
103. Sullivan, K.A.; Castle, V.P.; Hanash, S.M.; Feldman, E.L.. Insulin-like growth factor II in the pathogenesis of human neuroblastoma . Am J Pathol 147:1790-1798, 1995.
104. Surh, Y.J. . Inhibitory effects of curcumin and capsaicin on phorbol ester-induced activation of eukaryotic transcription factors, NF-kB and AP-1. - Biofactors 12, 107-112, 2000.
105. Tian W N, J N Pignatare , and R C Stanton. Signal transduction proteins that associate with platelet-derived growth factor (PDGF) receptor mediate the PDGF-induced release of glucose 6-phosphate dehydrogenase. J Biol Chem, 269: 14798-14805, 1994.
106. Tian W N, L D Braunstein, J Pang, K Stuhlmeier, Q C Xi, X Tian, and R C Stanton . Importance of glucose 6-phosphate dehydrogenase activity for cell growth. J Biol Chem, 273:10609-10617, 1998.
107. Tian Wang-Ni,Leigh D, Braunstein, Kira Apse, Jiongdong Pang, Mark Rose, Xiaoni Tian, and Robert C Stanton. Importance of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity in cell death. Am J Physiol, 276(Cell Physiol 45): C1121, C1131, 1999.
108. Toniolo, P.; Bruning, P.F.; Akhmedkhanov, A.; Bonfrer, J.M.; Koening, K.L.; Lukanova, A.; Shore, R.E.; Zeleniuch-Jacquotte, A.. Serum insulin-like growth factor-I and breast cancer . Int. J. Cancer 88:828-832, 2000.
109. Toretsky, J.A.; Helman, L.J.. Involvement of IGF-II in human cancer. J Endocrinol 149:367-372,1996.
110. Verhaegen S, Adrian J, McGovan J, Brophy AR , Fernandes RS, Gotter TG: Inhibition of apoptosis by antioxidants in the human HL-60 leukemia cell line. Biochem Pharmacol 40: 1021-1029, 1995.
111. Werner, H.; Woloschack, M.; Stannard, B.; Shen-Orr, Z.; Roberts, C.; LeRoith, D.. The insulin-like growth factor receptor : molecular biology, heterogeneity, and regulation, Insulin-like Growth Factors: Molecular and Cellular Aspects 18-48,1991.
112. Wurmser L: Influence des doses infinitesimals sur la cinétique des Eliminations. Rev Homeopathie Françoise 72 (3 - 4): 165-172, 1992.
113. Yamamoto, Y.; Gaynor, R. . Therapeutic potential of inhibition of the NF-kB pathway in the treatment of inflammation and cancer. - J. Clin. Invest.; 107, 135-142, 2001.
114. Yoshikawa, T.; Noguchi, Y.; Doi, C.. Insulin resistance was connected with the alterations of substrate utilization in patients with cancer. Cancer Lett 141:93-8, 1999.
115. Yu, H.; Spitz, M.R.; Mistry, J.. Plasma levels of insulin-like growth factor-I and lung cancer risk: a case-control analysis . J. Natl Cancer Inst 91:151-56, 1999.