José de Felippe Junior

Muitos compostos naturais possuem atividade anti câncer por aumentar a velocidade da morte celular maligna programada ou apoptose e por inibir a proliferação celular maligna. Dentre eles se destaca o alcaçuz – Glycyrrhiza glabra. A raiz do alcaçuz é considerada pelo Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos como um dos fitoterápicos que contém substâncias anti câncer (Craig-1999 , Wang-2001).

A raiz do alcaçuz é um dos mais antigos (2100 aC) e dos mais freqüentes fitoterápicos utilizados na medicina Chinesa. Em um livro chinês muito antigo, Shang Han Lun, de 110 prescrições de ervas, 70 incluíam o alcaçuz . Nos Estados Unidos é usado como agente que proporciona aroma e sabor adocicado ao tabaco, gomas de mascar, bebidas, pastas de dente e doces. Esta planta cresce na Ásia e Europa, principalmente na China, Rússia, Espanha, Pérsia e Índia. O nome botânico do alcaçuz é Glycyrrhiza , da família Fabaceae (Jiangshu-1979). O nome é derivado das palavras Gregas que significam “raiz doce”.

O alcaçuz é constituído por triterpenóides, como a glicirrizina e o ácido glicirrízico, vários flavonoides, poliaminas, óleos essenciais, alcalóides e polissacarídeos (Fenwick-1990 , Kuwajima-1999). Ele possui vários efeitos farmacológicos tais como: aumento da função dos macrófagos e das células “natural killer” , antinflamatório, antialérgico, antiviral, anti Helicobacter pylori, antiulceroso, antigastrite, antiesofagite, antiaterogênico, antihepatite, anticarcinogênico , etc.. O ácido glicirrízico é um inibidor da lipoxigenase e da ciclooxigenase, ele inibe a importante enzima proliferativa proteína kinase C (PKC) e diminui os efeitos do fator de crescimento tumoral, EGF (epidermal growth factor) (Wang-2001 , Fukai-2002).

O extrato da raiz do alcaçuz mostrou atividade anti tumoral em células dos seguintes tipos de câncer humanos: próstata, mama, leucemia, colon , gástrico, endometrial, hepático, pulmonar , epidérmico e renal (Rafi-2000 , Baba-2002 , Amato-2002, Ma-2000-2001, Mori-2000 , Watari-1976, Wang-1992 , Agarwal-1991 , Yamazaki-2002).

Já foram identificados vários componentes derivados da raiz do alcaçuz que promovem apoptose: ácido glicerretinico, isoliquiritigenina, 1-(2,4-dihidroxifenil)-3-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-1-propanona, licocumarone, etc.

Watanabe, em 2002, mostrou que a fração solúvel do extrato metanólico a 70% da raiz do alcaçuz inibe a proliferação celular da leucemia monoblástica humana, U937, por induzir apoptose. A substância ativa foi identificada como licocumarone. Watanabe verificou que de 9 frações do alcaçuz separadas por cromatografia de alta resolução (HPLC) , 8 delas apresentavam atividade inibitória da proliferação celular da leucemia monoblástica humana sugerindo que o alcaçuz contém vários compostos ainda não identificados com atividade indutora da apoptose. A combinação de todos certamente possui efeitos sinérgicos.

O câncer de próstata é a principal causa de morte do homem Americano (Greelee-2001). A terapia disponível promove regressão tumoral de curta duração e a doença segue o seu curso com uma sobrevida média de 18 meses (Crawford-1992 , Denis-1998 , Schroder-1999 , Klotz-2001 , Labrie-2002).

O tratamento convencional do câncer de próstata consiste em prostatectomia radical, radioterapia, terapia supressora de andrógenos e quimioterapia. Embora a terapia supressora de andrógenos seja inicialmente eficaz, ela não é curativa na maioria dos casos e o tumor volta a crescer de um modo independente dos andrógenos (Landis-1998 , Pirtskhalaishvili-2001).

Estes fatos animaram os pesquisadores a procurar substâncias alternativas para os casos em que a quimioterapia foi ineficaz. Essas substâncias deveriam ser capazes de induzir parada da proliferação celular, apoptose e diferenciação celular, particularmente em células andrógeno-independentes. Aqui destaca-se a mistura de ervas Chinesas, PC-SPES da qual extraiu-se o princípio ativo, licochalcone-A, de um de seus componentes, a raiz do alcaçuz (Fu-2004).

A licochalcone-A (LA) é um novo flavonóide isolado da raiz do alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) e que possui significante atividade anti tumoral em várias linhagens de células malignas humanas. O LA em células hormônio-independente PC-3 do câncer de próstata humano induz modesta apoptose, entretanto, possui efeito pronunciado sobre a progressão do ciclo celular parando a proliferação das células em G2/M, acompanhado pela supressão das ciclinas B1 e cdc2. Também ocorre inibição da fosforilação da proteína retinoblastoma, diminuição da expressão do fator de transcrição E2F junto com a redução da ciclina D1 e diminuição das CDKs 4 e 6 ,porém, ocorre aumento da expressão da ciclina E . Muito importante de destacar é que a supressão da proliferação celular maligna foi tempo dependente e dose dependente (Fu-2004). O LA pode induzir parada do ciclo celular em G1 e S no chamado efeito da parada hipermitogênica. (Blagosklonny -2003).

A mistura PC-SPES apresenta significante eficácia clínica no câncer de próstata tanto na forma hormônio-dependente como na forma refratária. Muitos trabalhos científicos comprovam esta afirmação: DiPaola-1998 , Porterfield-1999-2000 , Small-2000 , Pfeifer-2000 , Taille-2000-2000 , Pirani-2001 , Oh-2001-2002 .

Após o estudo da atividade desta mistura fitoterápica verificou-se que os extratos derivados da Scutellaria baicalensis e Glycyrrhiza uralensis continham os princípios ativos da mistura PC-SPES, evidenciado pela redução da proliferação das células CaP do câncer de próstata humano e diminuição da expressão de dois genes específicos da próstata, o receptor androgênico (AR) e o antígeno prostático específico (PSA) (Hsieh-2000). Nas analises posteriores dos extratos deste suplemento isolou-se a licochalcone-A que está presente em boas quantidades na Glycyrrhiza glabra.

O LA isolado da raiz do Glycyrrhiza demonstrou potente efeito anti tumoral em células do câncer de próstata, mama e leucemia humana (Rafi-2000). O LA induziu apoptose em células MCF-7 do câncer de mama e células HL-60 da leucemia, reduziu a expressão do bcl-2 e diminuiu o quociente bcl-2 / bax (Rafi-2000-2002). Descobriu-se que a raiz do Glycyrrhiza diminui os níveis de testosterona no homem (Armanini-1999-2002).

A isoliquitigenina inibe significativamente a proliferação da linhagem de células DU145 (andrógeno-independente) e da LNCaP (andrógeno-dependente) do câncer de próstata de uma maneira tempo dependente e dose dependente. Ocorre parada do ciclo celular na fase S e G2/M devido o aumento da expressão do GADD153 mRNA e de proteínas associadas com o ciclo celular. Não se observou apoptose (Kanazawa-2003). Entretanto, em outros tipos de células, MCF-7 e T47D do câncer de mama humano observou-se apoptose com o uso da isoliquitigenina (Rafi-2002).

A isoliquitigenina (ILTG), flavonoide extraído da raiz da Glycyrrhiza glabra, possui atividade anti tumoral in vivo e in vitro (Ma-2001, Tamir-2001 , Baba-2002, Rafi-2002).

A ILTG, possivelmente o principal agente anti tumoral do alcaçuz, induz apoptose em células MGC-803 do câncer gástrico humano. Acontece aumento da concentração intracelular de cálcio com diminuição do potencial transmembrana Deltapsi mitocondrial de um modo dose dependente e a seguir vem a apoptose (Ma-2001). Neste modelo não ocorre aumento da expressão do gene apoptótico p53 (Ma-2000).

A ILTG diminui a expressão da ciclooxigenase-2 e assim diminui a produção de PGE2 e também diminui a expressão da oxido nítrico sintase induzível (iNOS) o que suprime a proliferação celular e aumenta a apoptose em células do carcinoma de colon humano (Takahashi-2004).

A ILTG reduz significativamente o aparecimento de metástases pulmonares provenientes do carcinoma renal de ratos. Ocorre aumento da função dos macrófagos e da citotoxicidade dos linfócitos. Em adição tal substância impede a severa leucopenia provocada pela administração do 5-fluoracil (Yamazaki-2002).

A raiz do alcaçuz contém beta-hidroxi-DHP, a qual induz fosforilação da proteína anti apoptótica Bcl-2, induz apoptose e parada do ciclo celular na fase G2/M , em células do câncer de mama e de próstata, de um modo semelhante ao quimioterápico paclitaxel, agente anti-microtúbulo (Rafi – Vastano-2002)

Os proto-oncogenes, c-fos, c-jun e c-myc estão relacionados com a proliferação e a diferenciação celular (Adamson-1987). O 17 beta estradiol (E2) provoca aumento da expressão destes três oncogenes seguido pela replicação do DNA (Weizt-1988-1990). A Glycyrrhizae radix suprime o efeito do E2 na expressão do c-fos/jun no corpo uterino e inibe o efeito da nitrosouréia e do E2 na indução no câncer endometrial de camundongo (Mori-2000).

O ácido glicirrizico inibe a ciclooxigenase, a lipoxigenase e inibe o aumento da ornitina decarboxilase induzido pelo TPA - tetraforbolacetato (Wang-1991). O ácido glicirrizico liga-se ao receptor TPA na membrana celular da epiderme e inibe a proteína kinase C e a atividade da ornitina decarboxilase, e ainda diminui a função dos receptores do fator de crescimento tumoral epidérmico, EGF. (Nishino-1986 , Kitagawa-1986 , Okamoto-1983 , O´Brian-1990).

O alcaçuz possui efeitos preventivos e supressivos sobre o câncer de mama (Kelloff-1994 , Hundertmark-1997 , Rafi-2000 , Tamir-2000 , Zava-1998). Sabe-se que os hormônios esteroides, particularmente os estrógenos, possuem papel relevante no desenvolvimento do câncer de mama, endométrio e próstata (in Yager-2000 , Carolin-2000).

A raiz do alcaçuz possui atividade fitoestrogênica. Entre mais de 150 ervas estudadas as mais potentes que se ligaram aos receptores estrogênicos foram a soja, o alcaçuz e o “red clover” (trevo dos prados). O alcaçuz e o “red clover”, mas, não a soja também possuem atividade anti-progesterona. A capacidade de inibir o receptor estrogênico e o receptor da progesterona de 2g de alcaçuz é equivalente a 4 microgramas de estradiol e a 3 g de progesterona (Zava-1998).

O extrato da Glicyrrhiza uralensis em células MCF-7 do câncer de mama, aumenta a expressão do gene apoptótico p53 , aumenta a proteína pró apoptotica Bax, aumenta o p21(waf1/cip1) , diminui a cdk2 e a ciclina E e promove a parada do ciclo celular na fase G1 (Jo-2005).

Mecanismo de ação indireto

Em 1967 Hoffer e Osmond escreveram que o adrenocromo inibe marcantemente a mitose de células malignas (Hoffer-1996). O adrenocromo é proveniente da oxidação da adrenalina e está aumentado quando a monoaminooxidade (MAO) é inibida. Os inibidores da MAO aumentando a concentração de adrenocromo provocam inibição da proliferação celular maligna. Hatano mostrou que extratos do alcaçuz possuem atividade inibidora da MAO (Hatano-1991).

Efeitos colaterais

Na medicina chinesa antiga o alcaçuz foi listado como erva “não tóxica”. Em estudo promovido pelo Instituto Nacional do Câncer doses de 100, 300, e 1000 mg / Kg / dia não mostrou alterações clínicas ou histológicas em bom número de voluntários, a curto prazo (in- Kelloff-1994).

Usado a longo tempo em seres humanos pode provocar efeitos semelhantes à aldosterona : retenção de sódio, perda de potássio, edema e hipertensão arterial (Felippe-1970 , Nobata-2001 , Shibata-2000 , Conn-1968).

Em pacientes mais sensíveis a ingestão diária de 100mg/dia de glicirrizina, que corresponde a 50g de alcaçuz já pode provocar efeitos colaterais. A ingestão de 10 g /dia , que é aquela consumida em alguns paises, é segura (Stormer-1993).

O extrato de alcaçuz possui uma substância a glabrene que em baixa dose possui efeito semelhante ao estradiol (efeito agonista em baixa dose), podendo promover a proliferação do câncer de mama. Em concentrações altas o efeito é antiproliferativo (efeito antagonista em altas doses) (Tamir-2001).

O extrato do alcaçuz após exaustivo estudo não demonstrou nenhuma evidência de toxicidade ou de tumorigenicidade em camundongos machos e fêmeas (Kobuke-1985).

O extrato de alcaçuz protege o camundongo contra a mutagênese induzida pela ciclofosfamida (Liu-1990).

Mecanismos de ação do Alcaçuz na inibição da proliferação celular e apoptose

1. Parada do ciclo celular na fase G2/M
2. Parada do ciclo celular na fase S e G1
3. Suprime as ciclinas B1 , cdc2 e E
4. Fosforila a proteína retinoblastoma
5. Diminui a expressão do fator de transcrição E2F e reduz ciclina D1
6. Diminui a CDK 2 , CDK 4 e a CDK 6
7. Aumenta expressão da ciclina E (para alguns diminui)
8. Reduz a expressão da proteína anti apoptótica Bcl-2
9. Fosforila a proteína Bcl-2
10. Aumenta a expressão do bax - apoptótico
11. Aumenta a expressão do gene apoptótico p53
12. Aumenta o p21(waf1/cip1)
13. Aumenta a expressão do GADD153 mRNA
14. Suprime o efeito do estradiol sobre os proto-oncogenes: c-fos, c-jun e c-myc
15. Diminui a expressão da ciclooxigenase-2
16. Diminui a expressão da lipoxigenase
17. Inibe a proteína kinase C (PKC)
18. Inibe o fator de crescimento tumoral epidérmico (EGF)
19. Aumenta o cálcio intracelular com diminuição do potencial transmembrana Deltapsi mitocondrial e apoptose
20. Inibe atividade da ornitina decarboxilase (OD)
21. Inibe a monoaminooxidase (MAO), aumenta o adrenocromo e inibe a mitose.
22. Diminui os níveis séricos de testosterona

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