Nosso principal objetivo é elaborar " PROTOCOLOS DE CONSENSO " das estratégias terapêuticas, com a finalidade de " REGULAMENTAÇÃO " no Conselho Federal de Medicina ou nos Conselhos de Classe Competentes.

Câncer de próstata

José de Felippe Junior

“Na arte de curar, deixar de aprender é omitir socorro, e retardar tratamentos esperando maiores evidências científicas é ser cientista e não médico”
JFJ

“Em primeiro lugar sempre a Medicina Convencional”
JFJ

“Se a Medicina Convencional não surtiu os efeitos desejados temos o direito e o dever de utilizar os recursos da Medicina Não Convencional orientada por médicos”
JFJ

“Nunca devemos trocar uma Medicina pela Outra podemos sim complementá-la com Estratégias bem estudadas da Medicina Complementar”
JFJ

“Na verdade a MEDICINA é uma só”
Vários Autores

“É do médico a responsabilidade do paciente”
Convenção de Helsinque

“Curar muitas vezes, aliviar e consolar sempre, desistir nunca”
Médicos Humanos

Introdução

O câncer é um desequilíbrio entre a proliferação celular e a diferenciação celular. É uma doença sistêmica, não é apenas algo localizado crescendo desordenadamente, não é apenas o tumor visível.

O câncer só começa a existir em um terreno, em um organismo preparado para aceitá-lo. São pessoas que por muitos anos não respeitaram as suas próprias células. Abusaram do fumo, do sal, das gorduras saturadas, dos carboidratos refinados, dos alimentos enlatados, dos embutidos e dos defumados, se contaminaram com metais tóxicos e se intoxicaram com o medo, a inveja e a depressão. As causas do câncer são múltiplas, o tratamento também deve ser múltiplo.

O câncer é a segunda grande causa de morte nos países economicamente estáveis, como Estados Unidos da América e grande parte da Europa. Fatores carcinogênicos internos e externos, físicos e biológicos têm sido incriminados como agentes causais. Entretanto, como em toda doença de fisiopatologia e fisiopatogenia não completamente conhecida, os cientistas estão à procura de parâmetros mais concretos que possam explicar não somente a doença em si, mas também os possíveis fatores de prevenção e tratamento. As células cancerosas são carne da nossa própria carne apenas um pouco diferentes e por assim serem lutam com as armas das nossas próprias células normais para sobreviverem. Desta forma, elas apresentam aguçados todos os mecanismos de proliferação celular, de proteção apoptótica e ainda não respeitam o território sagrado das células vizinhas, invadindo e tomando conta de novos territórios. Entretanto as células normais estão em muito maior número e teriam condições de se defenderem se não tivessem sido pegas de “surpresa” porque o hospedeiro, o ser humano constituído por elas, as maltratou contínua e ininterruptamente por muito tempo, até que um grupo se rebelou e começou a viver por si só : o câncer ( Felippe – 2000 a 2005). Todos os mecanismos de sobrevivência das células cancerosas já haviam sido adquiridos pelas células normais durante o processo evolutivo, com a finalidade de se manterem vivas devido às condições desfavoráveis do meio ambiente pré-histórico. As células malignas lançam mão de todos esses mecanismos adquiridos em milhões de anos de evolução, por um motivo muito sério, para sobreviverem. A quimioterapia e a radioterapia fatores de agressão do mais alto grau desencadeiam e exacerbam esses mecanismos de sobrevivência e tornam as células que não morreram, resistentes ao tratamento subseqüente. Devemos nos lembrar que as células cancerosas quando agredidas também aumentam a geração de outras substâncias como o fator de transcrição nuclear NF-kappaB o qual também é um fator de sobrevivência das células normais e que as células malignas sabem muito bem utilizar (Felippe – 2004 a 2007).


Dieta

O câncer é a segunda doença principal do planeta e está querendo passar para o primeiro lugar, mas felizmente cerca de 75% dos casos podem ser prevenidos por alterações do estilo de vida, principalmente os que se referem à dieta. Na Ásia a incidência do câncer de mama, de próstata e de colon é bem menor que na América do Norte, possivelmente pelo alto consumo de isoflavonas. Estudos em animais corroborados por evidências epidemiológicas mostram forte relação entre o consumo de isoflavonas e o baixo índice de câncer (Kennedy-1995, Valachovicova-2004 , Sarkar-2002-2004 , Park-2004).

A incidência de câncer de colon, de reto, de pâncreas, de mama, de endométrio e de próstata é 10 vezes maior na América do Norte, Europa e Austrália quando comparada com a África e o Sul da Ásia (International Agency for Research on Cancer – 1997). Quando os imigrantes destes países de baixo risco passam a viver nas áreas de alto risco aumenta a incidência dos cânceres acima mencionados mostrando que o câncer possui mais relação com a alimentação e o ambiente que a pessoa vive do que com a própria genética. Estudos epidemiológicos indicam que populações que consomem grandes quantidades de ácidos graxos ômega-3 apresentam menor incidência de câncer de mama, de próstata e de colon quando comparadas com populações que consomem menores quantidades desses elementos (Hardman-2002). Existem evidências que quanto menor o conteúdo de ácidos graxos intratumoral maior é o grau de malignidade do tumor (Hardman-2002-2004, Shahidi-2004 , Babcock-2005 , Rodriguez-Cruz-2005). O aumento da ingestão de calorias na forma de carboidratos refinados, a baixa ingestão de frutas e vegetais, a hiperinsulinemia e os altos níveis dos IGFs ( Fatores de Crescimento Dependentes de Insulina) proporcionam maior risco de aparecimento de vários tipos de câncer (Giovannucci – 1999 , Augustin – 2002 , Kaaks - 1996). A ingestão de alimentos de elevado índice glicêmico, o aumento da carga glicêmica e a falta de atividade física acarretam hiperinsulinemia a qual se associa ao aumento da incidência de vários tipos de câncer. A obesidade se associa com hiperinsulinemia e aumento do risco de câncer. A gordura corporal total se correlaciona com câncer de mama, colo-retal, próstata, endométrio e ovário (Albanes – 1990 , Schapira – 1990 , Russo – 1998). Já foi demonstrado o relevante papel da insulina no carcinoma de mama (Castro – 1980 , Kaaks- 1996), no câncer de ovário (Beck - 1994) e em outros tipos. Inclusive no câncer colo-retal, de estômago e de mama conseguiu-se detectar elevados níveis de insulina no tecido canceroso quando comparado com amostras de tecido controle sem câncer (Yam - 1996). A associação direta entre o índice glicêmico com o câncer colo-retal ou o câncer de mama foi mostrado sem sombras de dúvidas em 3 estudos epidemiológicos ( Slattery – 1997 , Franceschi – 2001 , Augustin – 2001). Entretanto, as evidências apontam para uma associação mais ampla envolvendo outros tipos de câncer e responsabilizando tanto o índice glicêmico, como a carga glicêmica ( McKeown-Eyssen – 1994 , Giovannucci – 1995-1999 , Bruning – 1992) .


Fatores de crescimento

Outro fator importante na grande maioria dos cânceres é o IGF-I. O sistema GH/IGF( Growth Hormone/ Insulin-Like Growth Factor ) desempenha papel crucial na carcinogênese humana. O sistema GH/IGF promove a progressão do ciclo celular (mitose), previne a execução da apoptose, facilita a neoangiogênese tumoral, induz a invasão tumoral, assiste os oncogenes na transformação de células benignas em malignas, dificulta a diferenciação celular e provoca resistência ao tratamento do câncer com a quimioterapia e a radioterapia. Os IGFs e seus receptores estão envolvidos no desenvolvimento de vários tipos de câncer como : mama, próstata, pulmão, colo-retal, endométrio, osteosarcoma, neuroblastoma, pâncreas, ovário e testículo (Sullivan – 1995 , Torestsky – 1996 , Sachdev – 2001 , Moschos – 2002 , Dupont – 2003 ). Vários estudos epidemiológicos têm sistematicamente apontado que o elevado nível de IGF-I está associado com maior risco de desenvolvimento do câncer colo-retal, próstata, mama e pulmão. Citamos aqui em ordem, 4 estudos de câncer colo-retal , 4 de próstata, 4 de mama e 1 de pulmão : Ma-1999 , Peters-2003 , Nomura-2003 , Palmqvist-2002 , Chan-1998 , Chokkalingam-2001 , Stattin-2000 , Shi-2001 , Hankinson -1998 , Kaaks-2002 , Toniolo-2000 , Krajcik-2002 , Yu-1999.


Potencial transmembrana da membrana citoplasmática

De fundamental importância é o fato já demonstrado por alguns pesquisadores sobre a relação entre o potencial transmembrana e a proliferação celular. Guidon , Woodland, Clarence Cone e outros mostraram que a queda de potencial da membrana citoplasmática a níveis inferiores a -15 milivolts , desencadeia a síntese de DNA e dispara a multiplicação celular : mitose. Normalmente o potencial transmembrana das células está ao redor de - 20 a –90mv: células beta do pâncreas:-20mv, células gástricas:-50mv, células hepáticas:-60 mv, neurônios:-70mv, células do músculo esquelético:-90mv e fibras miocárdicas:-90mv. Para Conway a ingestão de uma dieta pobre em sódio e rica em potássio, diminui o sódio e aumenta o potássio dentro da célula e assim ativa a ATPase da bomba de sódio/potássio, aumenta a quantidade de ATP disponível e polariza a célula, restaurando o potencial transmembrana ao normal. Em outras palavras diminui a entropia e conseqüentemente aumenta o grau de ordem e informação do sistema termodinâmico aberto que é a célula , normalizando a proliferação celular desordenada. Considera-se ideal do ponto de vista termodinâmico, um sódio plasmático de 136-137 mEq/l e não 136 a 146 mEq/l (normal estatístico). O ideal do potássio é de 4,8 a 5 mEq/l e do magnésio, 2,2 a 2,4mEq/l. Damadian e Cope, demonstraram aumento de sódio e diminuição de potássio intracelular em vários tipos de células cancerosas. Também observaram diminuição da produção de ATP. Goldsmith e Damadian, estudando a ressonância do sódio-23 em quatro tipos de células cancerosas e seis tipos de células normais constataram maior quantidade de sódio nas células cancerosas quando comparadas com as células normais correspondentes. Soddi Pallares, cita o trabalho de Avioli e Raisz de 1980: “Quando o metabolismo celular está alto (potencial transmembrana elevado e célula altamente polarizada), o meio intracelular é rico em magnésio, potássio e ATP. Quando o metabolismo está baixo (potencial transmembrana diminuído e célula despolarizada), o meio intracelular é rico em cálcio e sódio e pobre em ATP".


Potencial transmembrana da membrana mitocondrial

As mitocôndrias no câncer são hiperpolarizadas e conseqüentemente têm baixa fosforilação oxidativa e ambas alterações são revertidas pelo dicloroacetato de sódio (DCA) Michelakis -2007). Foi estudado o potencial transmembrana mitocondrial (PTM) em três linhagens de células malignas humanas: A549 (câncer de pulmão de células não pequenas), M059K (glioblastoma) e MCF-7 (câncer de mama) e comparadas com três linhagens de células não cancerosas também humanas: células epiteliais de vias aéreas, fibroblastos e músculo liso de artéria pulmonar (Bonnet e Michelakis – fev-2007). Todas células malignas apresentavam mitocôndrias significantemente hiperpolarizadas (alto PTM) quando comparadas com as células normais. A incubação com DCA por 48 horas reverte o estado hiperpolarizado das três linhagens malignas, isto é, os valores do PTM diminuem e retornam aos valores normais. O DCA não altera o PTM das células normais. Lan Bo Chen em 1988, faz revisão do assunto e constata que 200 tipos / linhagens de células derivadas de tumores humanos apresentavam potencial transmembrana mitocondrial elevado ( hiperpolarização ) : rins, ovário, pâncreas, pulmão, córtex adrenal, pele, mama, próstata, cervix, vulva, colon, fígado, testículo, esôfago, língua , a grande maioria dos adenocarcinomas, carcinoma de célula transicional, carcinoma epidermoide e melanoma. Temos exceções , isto é, tipos de células malignas que não apresentam hiperpolarização da membrana mitocondrial: câncer de pulmão de pequenas células (oat cell) e carcinoma pobremente diferenciado de colon.

Perigo dos antioxidantes : agrava o câncer e interfere com a quimioterapia

Com o passar dos anos e o conhecimento mais profundo das reações de oxido-redução têm surgido na literatura grande número de trabalhos mostrando que, enquanto concentrações normais de GSH e de outros antioxidantes no intracelular protegem o DNA nuclear das lesões provocadas pelas ERTO (espécies reativas tóxicas de oxigênio) e diminuem a prevalência do câncer, a presença de quantidades normais de GSH e de outros antioxidantes no câncer já instalado provoca aumento da proliferação celular maligna, diminuição da apoptose e facilita a neoangiogênese tumoral ( Felippe –1990-2001- 2004- 2005 ).

Temos que compreender muito bem que os antioxidantes protegem o DNA nuclear das lesões oxidativas e diminuem a prevalência do câncer, funcionando como agentes preventivos. Entretanto, no câncer já instalado os antioxidantes protegem a célula cancerosa enquanto que os agentes oxidantes promovem a lesão do DNA nuclear provocando a morte da célula maligna, funcionando assim como agentes curativos. Aqui os antioxidantes seriam um verdadeiro desastre (Felippe –1994- 2004). O uso de antioxidantes em doses exageradas pode inibir importantes mecanismos de defesa contra o câncer (Verhaegen - 1995, McGovan - 1996, Maxwell - 1999, Salganik - 2001). Em 1996, Saintot na França já indicava que no câncer de mama a progressão tumoral e a presença de metástases se associavam à maior concentração de vitamina E no soro concomitante com o menor nível sérico de peroxidação lipídica atestada pelos baixos níveis de malondialdeído, marcador da presença de radicais livres. Assim sendo a progressão tumoral e a presença de metástases se associou ao alto potencial antioxidante do soro destas pacientes. Em 1996 Schwartz mostrou que o aumento da atividade antioxidante em células transformadas aumentava a sua proliferação e advertiu que devemos conhecer muito bem a farmacologia dos nutrientes antioxidantes antes de empregá-los no câncer. De fato, Salganik mostrou que o acetato de alfa-tocoferol, potente agente antioxidante de membrana, inibe a geração de radicais livres em células do câncer de mama humano e como conseqüência inibe também a apoptose dessas células malignas (Salganik – 2000). Muito importante e de grande valor prático é o trabalho de Labriola, que constatou que os antioxidantes exógenos podem inibir a atividade da quimioterapia anticâncer nos seres humanos. Quando os médicos prescrevem antioxidantes em excesso no intuito de diminuir os efeitos colaterais da quimioterapia pode ocorrer interferência na eficácia desta estratégia (Labriola – 1999, Felippe – 2004). Muitos médicos na tentativa de amenizar os efeitos colaterais da quimioterapia e da radioterapia prescrevem antioxidantes. Querem ajudar e acabam por dificultar o tratamento do câncer. O autor se inclui nos médicos que prescreviam antioxidantes para minimizar o sofrimento causado pela quimioterapia. Nunca é tarde para aprender. A ignorância é um pesado fardo que fica cada vez mais leve enquanto aprendemos. Lembremos que é o estilo de vida saudável que diminui o risco de câncer e não o emprego de pílulas mágicas.

Perigo da Vitamina B1 - Tiamina: aumenta a produção de NADPH poderoso antioxidante intracelular

A tiamina pode agravar muitos tipos de câncer, justamente aqueles que utilizam amplamente a via das pentoses que é potente gerador de agentes antioxidantes (NADPH) no meio intracelular durante o metabolismo da glicose. A dose de tiamina necessária somente para corrigir a sua deficiência já é suficiente para estimular o crescimento do tumor (Felippe- 2005).

Nunca vi na prática clínica, médicos ou nutricionistas se preocuparem com a vitamina B1 no câncer. Dispomos das drogas mais modernas para o tratamento do câncer, os aparelhos mais sofisticados e continuamos a administrar tiamina. Vamos estudar juntos e aprender. Os professores de medicina mais dedicados e humanos nos ensinam que: “Em primeiro lugar, o médico não deve causar danos”. “Primun non nocere”

Tratamento

Dispomos de 7 estratégias que podem ser empregadas no tratamento do câncer, 5 delas são convencionais: cirurgia, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e hipertermia ; e 2 delas não convencionais ou não habituais: endócrino-nutricional e estratégias complementares.

Destas 7 modalidades, nenhuma delas por si só consegue a erradicação total do tumor maligno. Sempre é necessário o concurso de várias estratégias, para aniquilar por completo, esse inimigo tão astuto, tão traiçoeiro, com tanta vontade de sobreviver a qualquer custo, que chega a ser insano, pois a sua vitória significa o seu próprio desaparecimento.

O organismo sozinho não consegue, mas com o emprego de vários tipos de estratégias, cada uma atuando em locais distintos da célula maligna, da massa tumoral e do meio ambiente que vive a célula, juntamente com o tratamento do terreno, têm-se obtido a erradicação total de vários tipos de tumores, inclusive aqueles com metástases.

As medidas terapêuticas modernas que matam as células malignas ou por meio físico com a radioterapia (radiação ionizante) ou por meio químico com a quimioterapia, muitas vezes provocam a seleção das células malignas mais resistentes e deste modo mais aptas de tomarem conta do hospedeiro. Isto pode acontecer porque estes métodos sozinhos dificilmente conseguem exterminar 100% das células malignas.

A estratégia endócrino-nutricional ou metabólico-nutricional deve ser empregada em conjunto com o médico oncologista para aumentar o índice de sucesso terapêutico. Na verdade a aplicação em conjunto dos procedimentos do oncologista e do clínico aumenta a eficácia do tratamento melhorando tanto a qualidade de vida como a probabilidade de cura (Felippe- 2007)

Vários são os fatores sistêmicos que o clínico valoriza quando cuida do paciente com câncer.

O primeiro fator é o bom funcionamento do trato digestivo, de importância relevante no sucesso terapêutico de qualquer doença crônica. Os cuidados com o sistema digestório propiciam melhor absorção dos macronutrientes e dos micronutrientes da dieta, maximizam a produção de vitaminas pela flora intestinal e regularizam a produção de hormônios pela mucosa intestinal saudável. Outro sistema importante é o endócrino. A maioria dos hormônios secretados pelas glândulas endócrinas interfere na evolução do câncer.Estes hormônios aumentam ou diminuem a proliferação celular maligna, a apoptose e a neoangiogênese tumoral. Seguem-se o sistema imunológico, o cárdio-circulatório e todos os outros que devem ser bem examinados e tratados com muito rigor pelo clínico.

Quanto aos exames laboratoriais, solicitam-se aqueles que ajudam a compreender o organismo como um todo e aqueles que interferem na evolução do tumor. São exames de sangue simples e cobertos pela maioria dos convênios médicos: glicemia / insulinemia de jejum, IGF-I, IGFBP-3 (proteína que se liga ao IGF), prolactina, ferritina, ceruloplasmina, hemograma, sódio, potássio, cálcio, magnésio, fósforo, T4 livre / TSH, testosterona livre, dehidrotestosterona, estrógeno, SHBG (globulina que se liga aos hormônios sexuais), ácido fólico, vitamina B12, PTH, DHEA / DHEA sulfato, PCR ultrasensível e VHS. Solicitamos também, exames para aferir o sistema imunológico, a função renal e o metabolismo das gorduras, dos carboidratos e das proteínas.

Na cura do câncer é fundamental uma atitude positiva do paciente perante a doença. A pessoa deve querer se ajudar, querer lutar e viver. Se ela desistir não há nada no mundo capaz de salvá-la.

Atualmente com a integração da oncologia, atacando o tumor propriamente dito e com a medicina interna cuidando do organismo como um todo, temos visto aumentar drasticamente o número de pessoas curadas totalmente do câncer (Felippe-fev-2007).

A aplicação da estratégia metabólico- nutricional ao lado das estratégias complementares e outras está desencadeando uma modalidade terapêutica que vem ganhando muita atenção por ser racional, inteligente e que respeita tanto as células normais como as células não tão malignas : é a diferenciação celular. Esta técnica consiste em fazer com que as células rebeldes voltem ao convívio junto às células normais com medidas de diferenciação celular: mata-se as células malignas irrecuperáveis e transforma-se as não tão malignas em benignas ( Felippe- 2004 -2005 – 2006 – 2007)

Ao erradicarmos os tumores, seja qual for o método empregado precisamos cuidar do terreno, isto é do organismo como um todo para que diminua drasticamente a possibilidade de recidiva, de metástases ou o início de um novo grupo de células transformadas. Devemos retirar do corpo todos metais tóxicos (chumbo, mercúrio, alumínio, cádmio, flúor, etc.), suprir as células normais com os 45 nutrientes essenciais, controlar e cuidar de todo sistema endócrino, praticar exercícios moderados e uma dieta inteligente, afastar intolerâncias alimentares, afastar o paciente de campos eletromagnéticos prejudiciais e orientar para não dormir em zonas geopatogênicas (trabalhos de Hans Niepper e vários autores alemães).

CÂNCER DE PRÓSTATA : ESTRATÉGIAS COMPLEMENTARES

O câncer de próstata é a principal causa de morte do homem Americano (Greelee-2001). A terapia disponível promove regressão tumoral de curta duração e a doença segue o seu curso com uma sobrevida média de 18 meses (Crawford-1992 , Denis-1998 , Schroder-1999 , Klotz-2001 , Labrie-2002).

O tratamento convencional do câncer de próstata consiste em prostatectomia radical, radioterapia, terapia supressora de andrógenos e quimioterapia. Embora a terapia supressora de andrógenos seja inicialmente eficaz, ela não é curativa na maioria dos casos e o tumor volta a crescer de um modo independente dos andrógenos (Landis-1998 , Pirtskhalaishvili-2001).

Estes fatos animaram os pesquisadores a procurar substâncias alternativas para os casos em que a quimioterapia foi ineficaz. Essas substâncias deveriam ser capazes de induzir parada da proliferação celular, apoptose e diferenciação celular, particularmente em células andrógeno-independentes. Aqui destaca-se a mistura de ervas Chinesas, PC-SPES da qual extraiu-se o princípio ativo, licochalcone-A, de um de seus componentes, a raiz do alcaçuz (Fu-2004).


Glycyrrhiza glabra (alcaçuz)

O extrato da raiz do alcaçuz mostrou atividade anti tumoral em células dos seguintes tipos de câncer humanos: próstata, mama, leucemia, colon , gástrico, endometrial, hepático, pulmonar , epidérmico e renal (Rafi-2000 , Baba-2002 , Amato-2002, Ma-2000-2001, Mori-2000 , Watari-1976, Wang-1992 , Agarwal-1991 , Yamazaki-2002).

A licochalcone-A (LA) é um novo flavonóide isolado da raiz do alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) e que possui significante atividade anti tumoral em várias linhagens de células malignas humanas. O LA em células hormônio-independente PC-3 do câncer de próstata humano induz modesta apoptose, entretanto, possui efeito pronunciado sobre a progressão do ciclo celular parando a proliferação das células em G2/M, acompanhado pela supressão das ciclinas B1 e cdc2. Também ocorre inibição da fosforilação da proteína retinoblastoma, diminuição da expressão do fator de transcrição E2F junto com a redução da ciclina D1 e diminuição das CDKs 4 e 6 ,porém, ocorre aumento da expressão da ciclina E . Muito importante de destacar é que a supressão da proliferação celular maligna foi tempo dependente e dose dependente (Fu-2004). O LA pode induzir parada do ciclo celular em G1 e S no chamado efeito da parada hipermitogênica. (Blagosklonny -2003).

A mistura PC-SPES apresenta significante eficácia clínica no câncer de próstata tanto na forma hormônio-dependente como na forma refratária. Muitos trabalhos científicos comprovam esta afirmação: DiPaola-1998 , Porterfield-1999-2000 , Small-2000 , Pfeifer-2000 , Taille-2000-2000 , Pirani-2001 , Oh-2001-2002

Após o estudo da atividade desta mistura fitoterápica verificou-se que os extratos derivados da Scutellaria baicalensis e Glycyrrhiza uralensis continham os princípios ativos da mistura PC-SPES, evidenciado pela redução da proliferação das células CaP do câncer de próstata humano e diminuição da expressão de dois genes específicos da próstata, o receptor androgênico (AR) e o antígeno prostático específico (PSA) (Hsieh-2000). Nas analises posteriores dos extratos deste suplemento isolou-se a licochalcone-A que está presente em boas quantidades na Glycyrrhiza glabra.

O LA isolado da raiz do Glycyrrhiza demonstrou potente efeito anti tumoral em células do câncer de próstata, mama e leucemia humana (Rafi-2000).

Descobriu-se que a raiz do Glycyrrhiza diminui os níveis de testosterona no homem (Armanini-1999-2002).

A isoliquitigenina inibe significativamente a proliferação da linhagem de células DU145 (andrógeno-independente) e da LNCaP (andrógeno-dependente) do câncer de próstata de uma maneira tempo dependente e dose dependente. Ocorre parada do ciclo celular na fase S e G2/M devido o aumento da expressão do GADD153 mRNA e de proteínas associadas com o ciclo celular. Não se observou apoptose (Kanazawa-2003). Entretanto, em outros tipos de células, MCF-7 e T47D do câncer de mama humano observou-se apoptose com o uso da isoliquitigenina (Rafi-2002).

A isoliquitigenina (ILTG), flavonoide extraído da raiz da Glycyrrhiza glabra, possui atividade anti tumoral in vivo e in vitro (Ma-2001, Tamir-2001 , Baba-2002, Rafi-2002).

O modo de ação descoberto no câncer gástrico é muito peculiar. A ILTG, possivelmente o principal agente anti tumoral do alcaçuz, induz apoptose em células MGC-803 do câncer gástrico humano. Acontece aumento da concentração intracelular de cálcio com diminuição do potencial transmembrana Deltapsi mitocondrial de um modo dose dependente e a seguir vem a apoptose (Ma-2001). Neste modelo não ocorre aumento da expressão do gene apoptótico p53 (Ma-2000). É o mesmo modo de ação do DCA – dicloroacetato de sódio, o qual ativa a enzima chave da fosforilação oxidativa a PDHc – complexo piruvato desidrogenase (michelakis-2007).

A raiz do alcaçuz contém beta-hidroxi-DHP, a qual induz fosforilação da proteína anti apoptótica Bcl-2, induz apoptose e parada do ciclo celular na fase G2/M em células do câncer de mama e de próstata, de um modo semelhante ao quimioterápico paclitaxel, agente anti-microtúbulo (Rafi – Vastano-2002)

Mecanismos de ação do Alcaçuz (glicirrizina) na inibição da proliferação celular e apoptose

  1. Parada do ciclo celular na fase G2/M
  2. Parada do ciclo celular na fase S e G1
  3. Suprime as ciclinas B1 , cdc2 e E
  4. Fosforila a proteína retinoblastoma
  5. Diminui a expressão do fator de transcrição E2F e reduz ciclina D1
  6. Diminui a CDK 2 , CDK 4 e a CDK 6
  7. Aumenta expressão da ciclina E (para alguns diminui)
  8. Reduz a expressão da proteína anti apoptótica Bcl-2
  9. Fosforila a proteína Bcl-2
  10. Aumenta a expressão do bax - apoptótico
  11. Aumenta a expressão do gene apoptótico p53
  12. Aumenta o p21(waf1/cip1)
  13. Aumenta a expressão do GADD153 mRNA
  14. Suprime o efeito do estradiol sobre os proto-oncogenes: c-fos, c-jun e c-myc
  15. Diminui a expressão da ciclooxigenase-2
  16. Diminui a expressão da lipoxigenase
  17. Inibe a proteína kinase C (PKC)
  18. Inibe o fator de crescimento tumoral epidérmico (EGF)
  19. Aumenta o cálcio intracelular com diminuição do potencial transmembrana Deltapsi mitocondrial e apoptose
  20. Inibe atividade da ornitina decarboxilase (OD)
  21. Inibe a monoaminooxidase (MAO), aumenta o adrenocromo e inibe a mitose.
  22. Diminui os níveis séricos de testosterona

Ácido linoleico conjugado (CLA)

Em células do câncer de próstata humano LNCap, o CLA natural, mas não o sintético, aumenta significantemente a apoptose provocada pelo TNF-alfa o que se correlaciona com a redução da atividade transcricional do NF-kappaB (35%), a diminuição da atividade ligadora do NF-kappaB (15%) e a diminuição da fosforilação do IkappaB-alfa (36%) (Song-2006). Outro mecanismo do CLA aumentando a apoptose e diminuindo a proliferação do câncer de próstata é aumentando a proteína kinase-delta (PKC-delta) e diminuindo a PKC-iota (Song-2004). Foi mostrado em células PC-3 do câncer de próstata humano que o CLA diminui a expressão do gene Bcl-2 e aumenta o inibidor do ciclo celular, p21(WAF1/Cip1). O isômero sintético é o mais potente provocando 55% da inibição proliferativa (Ochoa-2004).

Mecanismos de Ação do CLA como antiproliferativo e apoptótico

  1. Inibe o fator de transcrição nuclear NF-kappaB
  2. Não permite a ativação da proteína kinase C e do fator de transcrição nuclear NF-kappaB provocada por ácidos biliares.
  3. Aumenta a produção de PPAR-gama : diminui a inflamação e aumenta a diferenciação celular (reverte o fenótipo maligno)
  4. Aumenta a produção de PPAR-alfa e diminui a produção de PPAR-beta/delta : apoptose
  5. Aumenta a proteína pró apoptótica Bak
  6. Reduz a atividade da ERK1/2
  7. Aumenta a expressão do PPA2 (protein phosphatase A2) reduzindo a atividade da ERK1/2 (extracelular signal-regulated kinase 1/2)
  8. Aumenta a expressão do CDK inibidor do ciclo celular p21(WAF1/Cip1)
  9. Diminui a fosforilação da proteína retinoblastoma
  10. Suprime a captação tumoral de ácido linoleico
  11. Suprime a produção celular do agente mitótico 13-HODE
  12. Inibe a expressão do gene anti tumoral NAG-1
  13. Ativa o AP-1(activator fator-1) atenuando a transcrição da Cooxigenase-2
  14. Diminui a produção do 5-HETE via lipoxigenase
  15. Ativa o PTP-gama, gene supressor de tumor
  16. Diminui a neoangiogênese: diminuindo a expressão do VEGF-A e diminuindo a ativação da COX-2
  17. Diminui a expressão da Erb-3 que inibe a ativação da via Akt
  18. Ativa a proteína p53
  19. Aumenta a PKC-delta e diminui a PKC-iota
  20. Reduz a expressão das ciclinas e das CDKs (cyclin dependent-kinases) inibindo o ciclo celular proliferativo


Genisteína

A genisteína, um dos isoflavonóides predominantes da soja, possui potente efeito antiproliferativo e pró apoptótico em vários tipos de câncer: mama (El-Zarruk-1999), próstata (Zhou-1999), cabeça e pescoço (Alhasan-1999), pulmonar (Lian-1998), pancreático (Boros-2001 , Douziech-1998-1999), bexiga (Su-2000), fígado (Tacchini-2000), endométrio (Konstantakopoulos-2006), linfoma (Park-2005), incluindo as leucemias refratárias à quimioterapia como a linfoblástica aguda da criança e a linfoblástica crônica do adulto (Uckun-1999). A genisteína inibe a tirosina kinase (El-Zarruk-1999), a proteína kinase (Waldron-2000), a proteína tirosina kinase (AKT), o ramo não oxidativo da via das pentoses e inibe parcialmente a glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD), fatores que provocam a parada do ciclo celular, a inibição da proliferação celular maligna e o aumento da apoptose (Boros-2001). Além disso, a genisteína inibe a neoangiogênese tumoral e o aparecimento de metástases (Zhou-1999) e inibe a expressão do oncogene MDM2 (Li and Zhang-2005). A genisteína aumenta o efeito anti câncer de vários agentes fitoquímicos como limoneno, curcumim, epigalacatequina galato e sulforafene (Bradlow-1999) e aumenta a ensibilidade das células malignas à quimioterapia e radioterapia.

Aumenta o efeito da quimioterapia

A genisteina in vitro aumenta a inibição do crescimento tumoral e aumenta a apoptose provocada pela cisplatina, docetaxel, doxorubicin e gemcitabine no câncer de próstata, mama, pâncreas e pulmão (Li-2004 - 2005, Banerjee-2005). Baixas doses do quimioterápico provocam o mesmo efeito terapêutico quando as células são pré tratadas com genisteína. Estudos in vivo confirmaram esses resultados. A genisteína combinada com docetaxel ou gemcitabine inibe significantemente a expressão de vários agentes relacionados com a apoptose: Bcl-2 , Bcl-XL, p21waf1 e survivina (Banerjee-2005 , Li-2005).

Aumenta o efeito da radioterapia

No câncer de próstata PC-3 a combinação de genisteína e radioterapia aumentam os efeitos inibitórios sobre a síntese de DNA, a proliferação celular e a formação de colônias in vitro (Hillman-2001). Esta combinação promove maior controle da proliferação do tumor primário e das metástases a linfonodos quando comparada com a radioterapia sozinha (Hillman-2004). A genisteína aumenta a eficácia da radioterapia no câncer de mama e de próstata (Ravindranath-2004).

Inibe o fator NF-kappaB

O fator de transcrição nuclear NF-kappaB é um poderoso fator de sobrevivência das células malignas porque ele aumenta a proliferação celular, abole a apoptose e aumenta a neoangiogênese tumoral (Felippe-2004). A genisteína inibe o fator de transcrição nuclear NF-kappaB em vários tipos de câncer (Wang-2006 , Sarkar-2006a).

Os quimioterápicos habitualmente usados no tratamento do câncer induzem o aumento da atividade do NF-kappaB como mecanismo de defesa das células malignas e assim aumentam a sua resistência aos quimioterápicos (Chuang-2002). Estudos in vivo e in vitro mostraram que o NF-kappaB é significativamente aumentado pela cisplatina, docetaxel, gemcitabine e radioterapia e que este aumento de atividade é completamente abolido com o pré tratamento com genisteína em células do câncer de próstata, mama, pulmão e pâncreas (Li-2004-2005 , Hillman-2001).

A genisteína inibindo o NF-kappaB consegue sensibilizar as células malignas a vários quimioterápicos tais como, cisplatina, docetaxel e gemcitabine (Li-2005 , Sarkar-2006a -2006b).


Compete com o estrógeno

É bem conhecido o papel promotor do estrógeno na carcinogênese da mama, entretanto também existem receptores de estrógeno na próstata e no colon os quais podem promover a proliferação maligna destes orgãos (Weihua-2001, Foley-2000).

A genisteína compete com o receptor do 17 beta-estradiol devido à similaridade estrutural, resultando em atividade agonista (baixas doses) ou antagonista (altas doses). A atividade antagonista provoca inibição da proliferação celular do câncer de mama e de próstata in vivo e in vitro (Sarkar-2006a).

Em 2003, Takimoto administrou dois preparados de soja um com 43% e outro com 90% de genisteína em 13 pacientes com câncer de próstata e avaliou os efeitos sobre a proteína tirosina kinase (PTK). As doses foram de 2, 4 e 8 mg/kg de genisteína por via oral. Não se observaram efeitos colaterais exceto que um dos pacientes apresentou “rash” cutâneo. A concentração de genisteína total no plasma variou de 4,3 a 16,3 micromol e de genisteína livre de 0,066 a 0,17 micromol. Houve inibição da PTK em todas as concentrações utilizadas tipo dose dependente.

Mecanismos de Ação da Genisteína como antiproliferativo e pró apoptótico

  1. Inibe a tirosina kinase
  2. Inibe a proteína kinase
  3. Inibe a proteína tirosino kinase (PTK)
  4. Inibe a transcetolase – diminui síntese de ribose
  5. Inibe parcialmente a G6PD – diminui a produção de NADPH
  6. Inibe o fator de crescimento semelhante a insulina-I : IGF-I
  7. Inibe o fator de crescimento epidérmico: EGF
  8. Inibe o fator de crescimento-beta: TGF-beta
  9. Inibe fatores pró apoptoticos: Bcl-2, Bcl-XL, p21waf1 e survivina
  10. Inibe o VEGF (vascular endothelial growth factor)
  11. Inibe a via Akt de resistência à quimioterapia e radioterapia
  12. Inibe o NF-kappaB
  13. Inibe a COX-2
  14. Inibe a neoangiogênese tumoral
  15. Reduz os sinais de transdução pela diminuição do segundo mensageiro IP3
  16. Inibe a topoisomerase II
  17. Inibe a gelatinase – MMP-2
  18. Inibe a ciclina B e promove a parada do ciclo celular em G2/M
  19. Inibe a expressão do oncogene MDM2
  20. Aumenta o efeito da quimioterapia
  21. Aumenta o efeito da radioterapia

 

Ácidos Graxo Ômega-3

Os ácidos graxos polinsaturados possuem vários efeitos contra as células malignas e o seu emprego em seres humanos no combate ao câncer está muito perto, pois em modelos animais e em cultura de células eles diminuem a proliferação maligna, aumentam a apoptose, induzem a diferenciação celular, diminuem a neoangiogênese tumoral e diminuem o aparecimento de metástases. Existem evidências que quanto menor o conteúdo de ácidos graxos intratumoral maior é o grau de malignidade do tumor (Hardman-2002-2004, Shahidi-2004 , Babcock-2005 , Rodriguez-Cruz-2005).

Em animais o consumo de ácidos graxos ômega-3 diminui a proliferação maligna de células cancerosas humanas neles implantadas, aumenta a eficácia da quimioterapia, reduz os efeitos colaterais da quimioterapia e reduz os efeitos mórbidos do câncer. Esses ácidos graxos são importantes em vários aspectos da saúde incluindo a cardiovascular (Hardman-1999-2000-2001-2002 , Barber-1999 , La Guardia-2005 , Moyad-2005).

Estudos epidemiológicos indicam que populações que consomem grandes quantidades de ácidos graxos ômega-3 apresentam menor incidência de câncer de mama, de próstata e de colon quando comparadas com populações que consomem menores quantidades desses elementos (in Hardman-2002).

Em estudo que envolveu 50.000 homens Giovannucci em “follow up” de 10 anos observou que nos homens que consumiam peixe mais do que 3 vezes por semana, o câncer agressivo e metastático de próstata caiu para a metade. O consumo de peixe não diminuiu a incidência do câncer de próstata, mas, influenciou a agressividade e o potencial metastático do tumor (in-Aktas-2004).


Aumento do potencial transmembrana da membrana citoplasmática

Os ácidos graxos ômega-3 provocam aumento da excreção renal de sódio, diminuição do cálcio intracelular e aumento do potássio intracelular (Knapp-1991) e desta forma interferem no potencial de ação das membranas citoplasmáticas das células malignas. Todos esses fatores levam ao aumento do potencial de ação, isto é, polarização da membrana celular com o conseqüente aumento da produção de ATP. Sabe-se que o aumento do potencial de membrana acima de -15mv faz cessar a proliferação mitótica e que o aumento da produção de ATP via fosforilação oxidativa mitocondrial faz cessar a glicólise anaeróbia, motor da mitose (Felippe-jan 2004).


Tratamento do câncer humano com ômega-3

Em 1995, Gogos usou 18 g / dia de óleo de peixe em 20 pacientes com tumores sólidos. No final de 40 dias detectou significante aumento da razão T-Helper / T-Supressor, principalmente devido ao aumento dos linfócitos T supressores.

Em 1998, Gogos em estudo prospectivo, randomizado e controlado com placebo, usou 18g /dia de óleo de peixe em 60 pacientes. No grupo suplementado houve aumento da relação CD4/CD8, diminuição do fator de necrose tumoral no grupo subnutrido e um aumento da sobrevida no grupo bem nutrido e subnutrido.

Burns, em 1999, mostrou que a dose tolerada de ácidos graxos ômega-3 como óleo de peixe é de 0,3 g/kg por dia ou 21 g/dia em pessoa com 70 kilos.

Em pacientes com câncer de pâncreas, 12 g/dia de óleo de peixe (18%EPA e 12%DHA) verificou-se diminuição da perda de peso e também que alguns pacientes realmente começaram a ganhar peso (Wigmore-1996).

O EPA, 2 a18 g ao dia, aumentou o apetite de pacientes com câncer e caquexia e observou-se um real aumento do peso. O uso de megestrol provocou os mesmos efeitos (Jatoi-2004). A melhor dose para caquexia está entre 2 a 4 g/dia de EPA.

Bougnoux, em 1999, mostrou que os pacientes com câncer de mama e maiores concentrações tissulares de DHA a longo tempo responderam melhor à quimioterapia, com maior número de remissões completas ou respostas parciais. Outro autor mostrou que se consegue este tipo de resultado em apenas 3 meses de suplementação (Bagga-1997).

Mecanismos de Ação do óleo de peixe ômega-3  

  1. Inibe o fator de transcrição nuclear NF-kappaB
  2. Inibe a indução da COX-2
  3. Diminui a produção de PGE2 (proliferativo) e aumenta a de PGE3 (não proliferativo)
  4. Inibe a aromatase P450 diminuindo a produção de estrógenos
  5. Inibe a proteína kinase C (PKC)
  6. Diminui a expressão dos oncogenes: Ras e AP-1
  7. Inativa a família Bcl-2 de genes anti apoptóticos
  8. Aumenta a transcrição de genes pró apoptóticos
  9. Ativa caspase-3
  10. Induz a diferenciação celular
  11. Inibe a neoangiogênese
  12. Aumenta o potencial redox intracelular
  13. Aumenta a atividade da G6PD: efeito prejudicial no câncer
  14. Aumenta o potencial transmembrana
  15. Defosforila a proteína retinoblastoma
  16. Inibe a translação do mRNA
  17. Fosforila a sub unidade IF2 inibindo translação
  18. Ativa o sistema imune
  19. Aumenta o efeito da quimioterapia

G6PD : glicose 6 fosfatodehidrogenase

O NADPH produzido na via das pentoses é o principal agente redutor intracelular, ele é o principal fornecedor de átomos de hidrogênio (elétrons) no citoplasma e o seu papel fundamental é manter a glutationa em seu estado reduzido (GSH) o que protege os grupos sulfidrilas e a integridade celular do excesso de radicais livres de oxigênio.

De fato, q uando o meio intracelular é redutor, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a redução (excesso de antioxidantes, excesso de agentes doadores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) vai sendo formada ela é reduzida para GSH a qual ativa a glicolíse anaeróbia que é o motor da mitose, aumentando a proliferação celular neoplásica. Este meio redutor facilita a fosforilação da proteina retinoblastoma, do NF-kappaB e do importante fator de proliferação celular : “mitogen-activated protein kinase” (MAP kinase), todos eles contribuindo para a proliferação celular.

Quando o meio intracelular é oxidante, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a oxidação (excesso de oxidantes, excesso de agentes aceptores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) é formada ela inibe a glicólise anaeróbia. A inibição da glicólise anaeróbia faz parar o ciclo celular (mitose) e a conseqüência é a diminuição da proliferação celular neoplásica com apoptose da célula tumoral (Felippe-2004).

Quando o potencial redox é alto, as células estão em estágio quiescente, sem proliferação. Quando o potencial redox é alto, isto é, quando o meio intracelular é oxidante se formam pontes S-S de disulfeto (por ex: GS-SG). Estas pontes estabilizam a estrutura tridimensional das proteínas e nestas condições a proteína retinoblastoma (RBp) está defosforilada e portanto não ocorre a transcrição nuclear necessária para o avanço do ciclo celular e as células continuam no estado quiescente, sem proliferação. Fato importante é um outro efeito do potencial redox alto. Ele inibe o fator de transcrição nuclear NF KappaB, o qual diminui a proliferação celular, promove a apoptose da célula maligna e dificulta a neoangiogênese tumoral (Felippe- 1990-1994-2003-2004-2005).

Se o meio intracelular é mantido oxidante consegue-se bloquear a proliferação celular maligna e a célula pode entrar na fase G0 ou sofrer citotoxicidade, posteriormente caminhando para apoptose e /ou necrose.
É muito interessante saber que as células cancerosas requerem apenas um leve aumento do potencial redox para cessarem a proliferação, entretanto este leve aumento deve ser contínuo e ininterrupto até acontecer a apoptose, porque se houver queda do potencial redox restaura-se a fosforilação da proteína retinoblastoma e as células voltam a proliferar (Felippe -2004-2005).

Recentemente surgiram muitos trabalhos em animais de experimentação inoculados com células de câncer humano e estudos em cultura de células neoplásicas humanas, mostrando que o meio intracelular oxidante provoca parada do ciclo celular e apoptose pelos seguintes mecanismos:

a-acúmulo da proteína p53
b- ativação da deoxiribonuclease
c- defosforilação da proteína retinoblastoma
d- inibição da proteína-tirosina-kinase
e- inibição da Cdc25 fosfatase
f- inativação do cdK1
g- inibição da MAP kinase
h- diminuição da atividade da fosfofrutoquinase com diminuição do NADH
i- inibição da expressão da proteína Bcl-2
j- inibição do fator de transcrição nuclear NF-KappaB

Estes efeitos foram observados em mais de 20 tipos de câncer humano incluindo: mama, próstata, pulmão, astrocitomas, gliomas, tumores de cabeça e pescoço, tumores colo-retal, tumores de fígado, tumores de pâncreas, carcinoma epidermóide, etc. (Felippe- 2004 – 2005).

a-IGF-I
Os fatores de crescimento são necessários para o desenvolvimento e a regulação dos tecidos normais. O mais importante deles é o IGF-I, considerado um dos principais fatores de sobrevivência celular adquirido nos milhões de anos de evolução, porque ele aumenta a proliferação celular mitótica e bloqueia a apoptose (Frysty – 2004 , Ibrahim - 2004).

O IGF-I promove a progressão do ciclo celular (mitose), previne a apoptose, facilita a angiogênese tumoral, induz a invasão tumoral, assiste os oncogenes na transformação de células benignas em malignas, dificulta a diferenciação celular e provoca resistência ao tratamento com a quimioterapia ou radioterapia. O IGF-I é atuante nos mais variados tipos de câncer, incluindo os mais comuns: câncer de mama, de próstata, de pulmão e colo-retal (Felippe-agosto 2005c).

Mecanismos de ação da glicose-6-fosfatodehidrogenase


A - Ativação da G6PD

  1. Aumenta a produção de NADPH, diminui o potencial redox intracelular e provoca ativação da proliferação celular maligna e diminuição da apoptose
  2. Aumenta a produção de ribose, coluna dorsal do DNA e RNA das células malignas
  3. Permite o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF
  4. Aumenta a resistência à quimioterapia e radioterapia
  5. Diminui o efeito dos oxidantes na apoptose e na proliferação celular
  6. Ativa a MAP kinase
  7. Ativa a fosforilação da tirosina  

B - Inibição da G6PD

  1. Diminui a produção de NADPH, aumenta o potencial redox intracelular e provoca inibição da proliferação celular maligna e aumento da apoptose
  2. Diminui a produção de ribose, matéria prima para construção do DNA e RNA
  3. Diminui ou abole completamente o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF
  4. Aumenta o efeito da quimioterapia e da radioterapia
  5. Aumenta o efeito dos oxidantes na apoptose e na inibição da proliferação celular
  6. Inibe a MAP kinase
  7. Inibe a fosforilação da tirosina

 

Molibdênio

No camundongo com câncer de próstata o tetratiomolibdato de amônio (TM) diminuiu o número de metástases e melhorou a sobrevida, quando usado em conjunto com outros agentes (van Golen-2002).

Mecanismo de ação dos sais de molibdênio:

1-Antiangiogênese
a- Inibe o fator de crescimento endotelial vascular (VGEF),
b- Inibe o fator 2 de crescimento do fibroblasto,
c- Diminui a produção de IL-1 alfa,
d- Diminui a produção de IL-6
e- Diminui a produção de IL-8.

2-Inibe a atividade do NFkappa-B: diminui a proliferação celular, diminui a angiogênese e aumenta a apoptose.

3-Diminui a atividade da SODCuZn : aumenta o potencial oxidativo intracelular

Devido ao fato da resposta terapêutica ao sal de molibdênio somente se observar após 90 dias de tratamento, sempre devemos acrescentar outro tipo de estratégia anti câncer como o disulfiran, o benzaldeído, o naltrexone, a glucana, o cálcio-EAP, a hipertermia com radio freqüência localizada, a oxidação intratumoral sistêmica, etc.( Felippe-2004-2005- 2006). Os sais de molibdênio têm efeito sinérgico com a radioterapia e a quimioterapia.


Naltrexone

Bihari em 1995 foi o primeiro pesquisador a usar o naltrexone na AIDS com resultados promissores e logo a seguir começou a empregá-lo no tratamento do câncer. Ele utilizou o naltrexone em baixa dose, de um modo não duplo cego e não controlado com placebo, em 450 pacientes com os mais diversos tipos de neoplasia que não haviam respondido ao tratamento convencional (cirurgia e ou quimioterapia e ou radioterapia).

No seguimento clínico, 96 pacientes foram descartados do estudo porque não seguiram o protocolo estabelecido ou se perderam por outros motivos. Dos 354 pacientes restantes, 84 morreram nas primeiras 8 a 12 semanas do início do naltrexone devido à grande gravidade da doença destes pacientes, que já haviam se submetido ao tratamento convencional sem apresentarem resposta. Dos 270 pacientes restantes, 220 receberam o naltrexone por seis meses ou mais. Destes 220 pacientes com naltrexone por maior tempo e que tomaram regularmente o medicamento, 86/220 ou quase 40% apresentaram redução do volume tumoral igual ou superior a 75%. Dos 134 pacientes restantes (220-86=134), 125/220 ou 56,8% apresentaram estabilização ou estavam caminhando para remissão, porém não atingiram o critério de redução tumoral de 75% e 9/220 ou 4% mostraram progressão do tumor.

Os pacientes que responderam ao tratamento com naltrexone ministrado sob a supervisão do Dr. Bihari apresentavam os seguintes tipos de câncer, justamente aqueles que apresentam receptores opióides em sua membrana celular: bexiga, mama, carcinoide, colo-retal, melanoma maligno, mieloma múltiplo, neuroblastoma, ovário, glioblastoma multiforme, fígado, pulmão (não oat cell) , leucemia linfocítica crônica, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, próstata, pâncreas, útero, carcinoma renal e câncer de cabeça e pescoço. É importante frisar que os pacientes que nunca haviam recebido quimioterapia responderam melhor ao tratamento com o naltrexone. Sabe-se que a quimioterapia provoca profundas alterações no sistema imunológico com imunosupressão das defesas contra os agentes infecciosos e contra as células malignas.


Somatostatina

A somatostatina ou fator inibidor de liberação da somatotropina , é um peptídeo de origem hipotalâmica localizado em várias partes do sistema nervoso central, ilhotas de Langerhans e mucosa do trato digestivo superior. Entre as suas principais ações destaca-se a supressão dos seguintes hormônios: hormônio do crescimento (GH), insulina, glucagon e L-DOPA.

A somatostatina tem sido usada no tratamento de tumores malignos, em processos inflamatórios como pancreatite e diarréia maligna e no sangramento intestinal.

A somatostatina apresenta efeito antiproliferativo em vários modelos animais e em vários tipos de linhagens de células malignas de seres humanos (Reubi - 1993).

Em 1990 descobriu-se que vários tumores humanos como os de mama, próstata, pâncreas, ovário e o meningeoma. apresentavam receptores altamente específicos para a somatostatina (Srkalovic - 1990) , e que a sua função era a de inibir o crescimento tumoral nestes orgãos . De fato, já foi demonstrado que a somatostatina inibe o crescimento do tumor de próstata de rato, do tumor de mama de camundongos e do câncer pancreático de cobaia (Schally - 1990).

Acredita-se que a somatostatina funcione como um inibidor das enzimas, glucose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD) e transcetolase , as quais estão envolvidas na síntese de NADPH , principal agente redutor do intracelular e na síntese de ribose, coluna dorsal dos ácidos nucleicos necessários para a formação de RNA e DNA no processo de proliferação celular maligna.

Entretanto o preço cobrado pelo laboratório que detém a patente do medicamento é aviltante.


Mecanismos de ação da somatostatina

1- inibe as principais enzimas do ciclo das pentoses, G6PD e transcetolase, diminui drasticamente a formação de ribose e portanto de RNA e DNA elementos sem os quais não há proliferação celular maligna.

2- suprime a insulina e provoca diminuição da glicólise anaeróbia, motor da mitose

3- suprime a geração de GH diminuindo a síntese hepática do IGF-I e desta forma provoca a diminuição da proliferação celular maligna, o aumento da apoptose e a diminuição da neoangiogênese tumoral (Felippe – 2005 agosto).


Benzaldeído (óleo de amêndoas amargas)

Em 1985, Kochi utiliza um derivado do benzaldeído, o 4,6-benzilideno-alfa-D-glicose (BG) , em 65 pacientes com carcinoma inoperável de diversos tipos, em estagio avançado. A dose foi de 720-1800 mg/m2 diariamente pela via intravenosa. Houve resposta em 55% dos pacientes: 7 alcançaram resposta completa; 29 conseguiram resposta parcial ; 24 permaneceram estáveis e 5 mostraram progressão da doença. Não houve efeitos colaterais e foi evidente o aumento da sobrevida.

Em 1990, Tatsumura empregou o BG, intravenoso, em 24 pacientes: 11 casos de tumor primário de pulmão, 4 câncer metastático de pulmão, 5 câncer gástrico e 1 caso de cada um dos seguintes tipos de câncer: colon, fígado, pâncreas e próstata. Houve resposta benéfica em 10/24 pacientes ou em 41,7% dos casos. Observou-se duas remissões completas: metástase pulmonar de câncer de mama e metástase de fígado de câncer gástrico.

Mecanismos de ação do Benzaldeído

  1. Aceptor de íons hidrogênio : bloqueio do motor da mitose
  2. Inibe fases G1,S e G2 do ciclo celular
  3. Inibe a síntese do DNA
  4. Aumenta número e atividade das células natural “killer”
  5. Aumenta a termo-sensibilidade do tumor e evita a termo-tolerância
  6. Suprime a super-expressão do oncogene c-myc
  7. Inibe a função da oncoproteína Ras
  8. Aumenta a expressão do gene p53 – supressor tumoral
  9. Interrompe a via P46 da mitose
  10. Inibidor da tirosinase
  11. Indiretamente : aumento da atividade da glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD)
    Efeitos com agente oxidante:
  12. acúmulo da proteína p53
  13. ativação da cascata das caspases
  14. ativação da deoxiribonuclease
  15. defosforilação da proteína retinoblastoma
  16. inibição da proteína-tirosina-kinase
  17. inibição da Cdc25 fosfatase
  18. inativação do cdK1
  19. inibição da expressão da proteína Bcl-2
  20. inibição do fator de transcrição nuclear NF-Kappa-B

Hiperinsulinemia

Dietas ricas em açúcar refinado e excesso de calorias favorece o desenvolvimento de hiperinsulinemia e aumenta o risco de câncer de próstata (Talamini -1992 , Franceschi -1994).

A obesidade está diretamente associada com o câncer de próstata (Gann – 1995).

Comparados com o índice de massa corporal normal (IMC inferior 23Kg/m2) os homens com sobrepeso moderado (IMC entre 23 e 28 Kg/m2) apresentaram risco 2 vezes maior e os homens com sobrepeso severo (IMC superior a 28 Kg/m2) risco 4 vezes maior de adquirir câncer de próstata, corrigindo-se todos os outros fatores (Talamini – 1986).

Dietas com baixo teor de carboidratos refinados e rica em fibras(dieta de baixo índice glicêmico) acrescida de atividade física moderada e regular diminuem a hiperinsulinemia, aumentam os níveis de SHBG (globulina ligadora de hormônios sexuais), diminuem os níveis de testosterona livre e diminui o risco de câncer de próstata (Tymchuk – 1998).

A insulina aumenta o risco de câncer de próstata por diminuir os níveis de SHBG aumentando consequentemente a concentração de testosterona livre no plasma (Plymate – 1988) e por funcionar como um acelerador da mitose nas células malignas (Polychronakus – 1991 , Kimura – 1996).

A insulina e o IGF –1 ( Insulin Growth Factor-1) facilitam o desenvolvimento de tumores estimulando a proliferação celular e inibindo a apoptose (Jones & Clemmons – 95 , Werner & Lee Roith – 1996).

O papel dos IGFs no câncer de próstata é também sugerido nos estudos com o “suramin”, droga usada no tratamento do câncer de próstata avançado, cujo mecanismo de ação é diminuir os níveis do IGF (Miglietta – 1993 , Sartor – 1994).

As concentrações séricas e tissulares de insulina, IGF-1 e vários IGFBP, especialmente os IGFBP -1 , -2 e -3 , estão relacionados com o estado nutricional (índice glicêmico e carga glicêmica) e o balanço energético (ingestão versus gasto de energia) e são de capital importância na regulação dos processos anabólicos. A sigla IGFBP , significa proteínas que se ligam ao IGF, sendo que a diminuição dos IGFBP acarretam o aumento do IGF-1 e de outros IGFs.

Em 1998, Chan verificou em estudo prospectivo envolvendo 152 pares de pessoas, um aumento de até 4 vezes no rico de câncer nos pacientes que se encontravam no quartil mais alto de IGF quando comparados com aqueles que se encontravam no quartil mais baixo. Esses resultados foram independentes dos níveis iniciais do antígeno prostático específico (PSA) , do índice de massa corporal (IMC), do pêso , da altura, da ingestão de licopeno e da concentração de testosterona livre .

A insulina ao lado do papel no metabolismo da glicose (formação contínua de NADPH e piruvato) é um importante hormônio anabólico envolvido no desenvolvimento e no crescimento celular (Nakae – 2001) , funcionando tanto diretamente, através dos receptores de insulina, como indiretamente ativando o sistema tirosino-kinase e o sistema IGF / IGFR de quase todas as células (IGF = Insulin Growth Factor) (Straus – 1984, Hill – 1985).


IGF-I

Chan em 1998 foi o primeiro a demonstrar a relação entre o IGF-I e o câncer. Das 14.196 amostras de plasma guardadas desde 1982 para outro estudo, 520 casos de câncer de próstata surgiram no seguimento subseqüente. Destes, 152 tinham plasma suficiente para dosar o IGF-I, IGF-II e o IGFBP-3. Pela primeira vez na literatura mundial Chan e colaboradores constataram correlação positiva entre os níveis de IGF-I e o risco de câncer de próstata. Homens no quartil superior quanto aos níveis de IGF-I apresentavam 4,3 vezes mais risco de desenvolver câncer de próstata quando comparados com o quartil inferior.

Em 2004, Renehan e colaboradores fizeram uma revisão sistemática e uma análise de meta-regressão de estudos “case-control” e elegeram 21 estudos incluindo 3.609 casos e 7.137 controles. Concluíram que altas concentrações séricas de IGF-I se associam com o aumento do risco de câncer de próstata e com o aumento do risco de câncer de mama na pré menopausa.


Selênio

Zhong em 2001, mostrou o efeito do selenito de sódio sobre células do câncer de próstata humano LNCaP. Para comparar os efeitos agudos e crônicos do selênio, o autor utilizou dois tipos de linhagens : uma adaptada ao selênio por 6 meses e outra não adaptada. Após exposição aguda ao selenito, ambas linhagens exibiram lesão mitocondrial e morte celular por apoptose. Após exposição crônica as células mostraram inibição do crescimento provocada por parada do ciclo celular e somente leve apoptose. Este trabalho nos mostra que tanto o uso agudo como o crônico do selenito provocam efeitos maléficos nas células do câncer de próstata humano. Shen em 2000 mostrou que o selênio pode funcionar de dois modos sobre as células cancerosas: antioxidante , aumentando a geração de GSH ou como oxidante aumentando a geração de H2O2. De fato, quantidades supra nutricionais de selênio em uma primeira fase aumentam os níveis de GSH como mecanismo de defesa, porém, logo a seguir com a continuidade e a permanência do selênio acontece grande produção de H2O2 , que acarreta drástica diminuição do GSH e os efeitos citotóxicos sobre a célula cancerosa. A superoxido dismutase, a catalase e a desferroxamina atenuam significantemente os efeitos apoptóticos do selênio.


Ácido ascórbico com cobalto (vitamina B12)

Trabalhos soviéticos que conseguimos somente os resumos, já em 1998 apontavam que o sistema catalítico binário constituído por um complexo orgânico de cobalto e ácido ascórbico estava se mostrando como um novo agente anti tumoral. Akatov em 1999, no Instituto de Biofísica de Moscou, mostrou que a hibroxicobalamina (mas não a cianocobalamina) juntamente com o ácido ascórbico se acumulam seletivamente nas células tumorais e provocam aumento da geração de radicais livres , lesão de DNA e a morte celular por apoptose. Este efeito citotóxico é observado tanto in vivo como in vitro . Complexos de cobalto combinados com agentes redutores como o ascorbato possuem atividade antinuclease na presença de oxigênio molecular e assim conseguem promover a clivagem do DNA , tipo internucleossomal .


Vitamina K

Existem 3 formas de vitaminas K : vitamina K1 (filoquinona ou fitonadiona) , vitamina K2 (menaquinona) e vitamina K3 (menadiona). A vit K3 é a que possui maior atividade antitumoral mostrando inibição de 50% na formação de colônias em 86% dos tumores humanos testados à 1 micrograma/ml. Estes tumores incluem o câncer de mama, de próstata , gliomas , tumores de cabeça e pescoço, etc. In vivo a atividade antitumoral necessita de doses relativamente altas . A vitamina K3 exerce efeito antitumoral inibindo a atividade da Cdk1. A ligação da vit. K3 à fosfatase Cdc25 provoca a formação de Cdk1 hiperfosforilado que é inativo o que subseqüentemente induz à parada do ciclo celular e a morte das células. A vitamina K3 induz a parada do ciclo celular e a morte da célula por inibir a Cdc25 fosfatase a qual promove o acúmulo da proteína retinoblastoma inativa hipofosforilada e a Cdk1 inativa hiperfosforilada. A vit. K3 também induz apoptose por fragmentação do DNA e aumento da expressão do gene c-myc . Antioxidantes como a acetilcisteina, catalase , superoxido dismutase e desferroxamina podem diminuir ou até abolir o efeito da vit. K3. A aspirina e a indometacina conseguem suprimir quase que por completo a geração de radical superoxido gerados pela menadiona.

Vitamina C com a Vitamina K3

A vitamina C e a vitamina K3 administradas na razão 100:1 exibem atividade antitumoral sinérgica e preferencialmente matam as células tumorais por autoschizis. Esta dupla de vitaminas induz ao bloqueio da divisão celular na fase G1/S, diminuí a síntese de DNA, aumenta a produção de radical superoxido e de H2O2 e diminuí severamente os níveis de GSH e de outros tiois celulares. Neste ínterim ocorre aumento de 8 a 10 vezes na quantidade intracelular de cálcio ionizado. As vitaminas K3 e C aumentam o estresse oxidativo até ele se sobrepor à defesa antioxidante endógena. Neste momento é que acontece a liberação de cálcio ionizado o qual ativa a DNAase dependente de cálcio , a qual provoca a clivagem do DNA. O Prof. Gilloteaux, descreve 3 pacientes com câncer de mama e um paciente com câncer de próstata com sobrevida de longo prazo com o emprego da dupla de vitaminas, C e K3.

Vitamina D3

A vitamina D3 (1,25 dihidroxivitaminaD3) forma hormonal da vitamina D , possuí atividade anti câncer in vivo e in vitro. A noção que a vitamina 1,25(OH)2-D3 desempenha atividade anti câncer veio de estudos epidemiológicos que mostraram correlação inversa entre a incidência e a malignidade do câncer de mama , de próstata e coloretal com a exposição ao Sol, com a ingestão de vit. D e com os níveis sanguíneos de metabolitos da vit. D. É bem conhecido que a vit D3 apresenta propriedade antiangiogênica frente a tumores sólidos, incluindo os tumores de mama, de próstata e de colon. Takaku em 2001 mostrou elegantemente que a vitamina D2 (ergosterol) também apresenta potente efeito antiangiogênico. No sarcoma 180 no rato, notou que o retardo do crescimento provocado por uma fração lipídica do Agaricus blazei Murill era por antiangiogênese e que o responsável por esse efeito era o ergosterol presente no extrato do cogumelo. O ergosterol não possuí atividade in vitro contra o sarcoma 180. Takaku provou pela primeira vez na literatura que um dos mecanismos anti tumorais dos cogumelos é devido a presença de vitamina D2.

Beta glucana

A beta glucana é um imunomodulador que foi muito estudado por DiLuzio como bactericida, viricida, fungicida e anticâncer em animais de experimentação, pelos seus efeitos de aumentar a imunidade celular, a imunidade humoral e a atividade das células “natural killer”. Felippe Jr. mostrou seus efeitos benéficos no tratamento de infecções graves em pacientes de UTI e também como agente que diminuí drasticamente a incidência de infecção hospitalar – pneumonia e septicemia - em politraumatizados graves. Fullerton em 2000 mostrou que a beta glucana induz a apoptose em células do carcinoma prostático, in vitro. Obteve um índice de morte celular da ordem de 95% em 24 horas de incubação, das células malignas com a dose de 480 mcg/ml. Quando associou a vitamina C (200mcg/ml) obteve morte celular superior a 90% usando somente 30 a 60 mcg/ml de glucana. O mecanismo de ação proposto pelo autor foi a indução de estresse oxidativo nas células tumorais.

Alho

Allium vegetables and risk of prostate cancer: a population-based study.
 J Natl Cancer Inst. 2002 Nov 6;94(21):1648-51
Hsing AW, Chokkalingam AP, Gao YT, Madigan MP, Deng J, Gridley G, Fraumeni JF Jr. Epidemiologic and laboratory studies suggest that allium vegetables and garlic constituents have antitumor effects. In a population-based, case-control study conducted in Shanghai, China, we investigated the association between intake of allium vegetables, including garlic, scallions, onions, chives, and leeks, and the risk of prostate cancer. We administered in-person interviews and collected information on 122 food items from 238 case subjects with incident, histologically confirmed prostate cancer and from 471 male population control subjects. Men in the highest of three intake categories of total allium vegetables (>10.0 g/day) had a statistically significantly lower risk (odds ratio [OR] = 0.51, 95% confidence interval [CI] = 0.34 to 0.76; P(trend)<.001) of prostate cancer than those in the lowest category (<2.2 g/day). Similar comparisons between categories showed reductions in risk for men in the highest intake categories for garlic (OR = 0.47, 95% CI = 0.31 to 0.71; P(trend)<.001) and scallions (OR = 0.30, 95% CI = 0.18 to 0.51; P(trend)<.001). The reduced risk of prostate cancer associated with allium vegetables was independent of body size, intake of other foods, and total calorie intake and was more pronounced for men with localized than with advanced prostate cancer.

Não vamos desistir desta luta.

No mundo não há fracassados e sim desistentes

Confúcio

 

Referências Bibliográficas

Os autores citados neste trabalho são encontrados nos trabalhos de revisão do autor e estão elencados na “Biblioteca de Câncer” e “Biblioteca de Doenças” da Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar , no site : www.medicinacomplementar.com.br

  1. Felippe JJ. Radicais Livres como Mecanismo Intermediário de Moléstia. In Felippe Jr. Pronto Socorro: Fisiopatologia – Diagnóstico – Tratamento. Ed.Guanabara –Koogan. 1168-1173,1990.
  2. Felippe JJ. Medicina Biomolecular. Revista Brasileira de Medicina Biomolecular e Radicais Livres. 1(1): 6-7,1994.
  3. Felippe JJ. Dieta Inteligente Journal of Biomolecular Medicine & Free Radicals.6(3):85-95,2000.
  4. Felippe JJ. Estratégia Biomolecular: uma das Bases da Medicina do Futuro. Revista Brasileira de Medicina Complementar. 7(1): 8-9,2001.
  5. Felippe JJ. Estratégia Terapêutica de Indução da Apoptose, da Inibição da Proliferação Celular e da Inibição da Angiogênese com a Oxidação Tumoral Provocada por Nutrientes Pró Oxidantes. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2003.
  6. Felippe JJ. Eficácia da Indução Oxidante Intracelular e da Aplicação de Radio Freqüência no Tratamento do Câncer: Estratégia Química e Física. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de abril de 2003.
  7. Felippe JJ . Em Busca do Mecanismo de Ação Único para o Tratamento das Doenças: Energia Livre - ATP. Um ensaio teórico com evidências experimentais. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Janeiro. Tema do mês de maio de 2003.
  8. Felippe JJ. Estratégia terapêutica de indução de apoptose, de inibição da proliferação celular e de inibição da angiogênese com a oxidação intratumoral das células cancerosas. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer – 2004.
  9. Felippe JJ . Eficácia da indução oxidante intracelular e da aplicação de radio freqüência no tratamento do câncer : Estratégia Química e Física. . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer – 2004.
  10. Felippe JJ. Estratégia terapêutica de indução de apoptose, de inibição da proliferação celular e de inibição da angiogênese com a oxidação intratumoral, provocada por nutrientes pro-oxidantes . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer – 2004.
  11. Felippe JJ. Estratégia Oxidante Nutricional AntineoplásicaRevista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer – 2004.
  12. Felippe JJ. O Controle do Câncer com um Método Muito Simples e Não Dispendioso : Provocar a Hiperpolarização celular com Dieta Pobre em Sódio e Rica em Potássio. Estratégia Química e Física. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de janeiro de 2004.
  13. Felippe JJ. Tratamento do Câncer com medidas e drogas que Inibem o fator nuclear NF-kappaB. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2004.
  14. Felippe JJ. Substância Fundamental: Elo Esquecido no Tratamento do Câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de março de 2004.
  15. Felippe JJ. Tratamento do Câncer com Medidas e Drogas que Acordam Genes Silenciados pela Metilação das ilhas CpG do DNA. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar .com.br. Tema do mês de abril de 2004.
  16. Felippe JJ. Fluidez da Membrana: possivelmente o ponto mais fraco das células malignas. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de maio de 2004.
  17. Felippe JJ. Desacetilação como mecanismo de controle epigenético do Câncer : Inibição da Proliferação Celular Maligna, Aumento da Diferenciação Celular e Aumento da Apoptose. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de julho de 2004.
  18. Felippe JJ. Metabolismo da Célula Tumoral - Câncer como um Problema da Bioenergética Mitocondrial : Impedimento da Fosforilação Oxidativa - Fisiopatologia e Perspectivas de Tratamento. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de agosto de 2004.
  19. Felippe JJ. Metabolismo das Células Cancerosas: A Drástica Queda do GSH e o Aumento da Oxidação Intracelular Provoca Parada da Proliferação Celular Maligna, Aumento da Apoptose e Antiangiogênese Tumoral Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de setembro de 2004.
  20. Felippe JJ . Estratégia Oxidante Nutricional Antineoplásica . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Janeiro. Tema da semana de 30/10/04.
  21. Felippe JJ . Bloqueadores dos canais de cálcio - mais um classe de drogas perigosas para a saúde : podem provocar câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 04/11/04.
  22. Felippe JJ . Nicotinamida : Relevante papel na prevenção e no tratamento da carcinogênese humana, porque regula o NAD+ celular . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 27/12/04.
  23. Felippe JJ . Direito de Tratar o Paciente como um Ser Humano Único e Individual
    Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Janeiro. Tema do mês de Janeiro de 2005.
  24. Felippe JJ . Estratégia Terapêutica para induzir a oxidação intratumoral, inibir o NF-kappaB, aumentar a fluidez de membrana, demetilar o DNA, acetilar o DNA, ativar a delta-6 desaturase e aumentar a oxigenação tissular para provocar : apoptose, inibição da proliferação celular e inibição da angiogênese das células transformadas. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Janeiro. Tema da semana de 03/01/05.
  25. Felippe JJ. Estão Contra Indicados nos Pacientes com Câncer .Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 17/01/05.
  26. Felippe JJ. A hipoglicemia induz citotoxidade no carcinoma de mama resistente à quimioterapia. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2005.
  27. Felippe JJ . Micronutrientes e Elementos Traço no Câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 21/02/2005.
  28. Felippe JJ Tocotrienol: vitamina "E" com efeito anti câncer de mama .Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 07/03/05.
  29. Felippe JJ. A hiperinsulinemia é importante fator causal do câncer e o seu controle possui valor na prevenção e tratamento desta doença metabólica ou O Pão branco : o assassino oculto. Revista Eletrônica da Associação Brasileira Medicina Complementar . www.medicinacomplementar .com.br. Tema do mês de abril de 2005.
  30. Felippe JJ. A insulinemia elevada possui papel relevante na fisiopatologia do infarto do miocárdio, do acidente vascular cerebral e do câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de abril de 2005. 01/04/05
  31. Felippe JJ . Prevenção de Infecção Hospitalar com o Imunoestimulante: Glucana Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Doenças. Tema da semana de 04/04/05.
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  37. Felippe JJ Hiperplasia endometrial atípica e hiperinsulinismo .Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 01/08/05.
  38. Felippe JJ. O álcool perílico e as limoninas são agentes anticâncer: diminuem a proliferação celular, aumentam a apoptose, diminuem a neoangiogênese tumoral e induzem a diferenciação celular . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 08/08/05.
  39. Felippe, JJ. A vitamina B1 – tiamina – é contra indicada no câncer porque aumenta a proliferação celular maligna via ciclo das pentoses : contra-indicação formal. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 15/08/05
  40. Felippe JJ . Somatostatina: efeitos anticâncer ligados ao seu papel no metabolismo dos carboidratos porque ela inibe as enzimas glicose-6-fosfatodehidrogenase e transcetolase . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 22/08/05 .
  41. Felippe JJ A Insulina Exógena Aumenta a Eficácia da Quimioterapia no Câncer: IPT - Insulin Potentiation Therapy . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Dezembro -2005.
  42. Felippe JJ .Todos nós temos o poder de curar a nós mesmos. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema do mês de Janeiro de 2006.
  43. Felippe JJ . Sintomas de deficiência de Ácido Graxo Omega- 3 e fontes alimentares. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 24/04/06.
  44. Felippe JJ. Efeitos da vitamina K no câncer : indução de apoptose e inibição da proliferação celular maligna . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 01/05/06.
  45. Felippe JJ Inflamação Crônica Subclínica - Peste Bubônica do Século XXI - Mecanismo Intermediário da Maioria das Moléstias que Afligem a Humanidade
    Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema do mês de Maio de 2006.
  46. Felippe JJ . Selênio: diminui a proliferação celular maligna, inibe a angiogênese tumoral e provoca apoptose. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer.Tema da semana de 08/05/06
  47. Felippe JJ. Efeitos da deficiência de cobre no câncer : antiangiogênese . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 26/05/06
  48. Felippe JJ. Efeitos do vanádio no câncer: indução de apoptose e inibição da proliferação celular maligna . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 01/06/06.
  49. Felippe JJ. Efeitos da vitamina B12 ( hidroxicobalamina) no câncer: indução de apoptose . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 05/06/06.
  50. Felippe JJ. Efeitos da vitamina D no câncer: indução da apoptose, inibição da proliferação celular maligna e antiangiogênese Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 12/06/06.
  51. Felippe JJ. Efeito dos Ácidos Graxos Poli Insaturados no câncer: indução de apoptose, inibição da proliferação celular e antiangiogênese. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 19/06/06
  52. Felippe JJ . Naltrexone e câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 23/10/06.
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  55. Felippe. JJ . Molibdênio e Câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer Tema da semana de 06/11/06.
  56. Felippe JJ. Ácido linoleico conjugado (CLA) e câncer: inibição da proliferação celular maligna, aumento da apoptose e diminuição da neoangiogênese tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer.Tema da semana de 13/11/06
  57. Felippe JJ . Óleo de peixe ômega-3 e câncer : diminuição da proliferação celular maligna, aumento da apoptose, indução da diferenciação celular e diminuição da neoangiogênese tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 20/11/06.
  58. Felippe, JJ. Genisteína e câncer : diminui a proliferação celular maligna, aumenta a apoptose, suprime a neoangiogênese e diminui o efeito dos fatores de crescimento tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar . www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 27/11/06.
  59. Felippe JJ . Glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD) e câncer : a inibição da enzima diminui drasticamente a proliferação celular maligna, aumenta a apoptose e suprime os efeitos de fatores de crescimento tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer . Tema do mês de Dezembro-2006.
  60. Felippe JJ . Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) e câncer : inibição da proliferação celular maligna com aumento drástico da apoptose . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer . Tema do mês de janeiro de 2007.
  61. Felippe JJ . Tratamento nutricional e endócrino do câncer: benefícios da integração do médico clínico com o oncologista. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer . Tema do mês de fevereiro de 2007.
  62. Felippe JJ . Proposta de dieta inteligente para o tratamento coadjuvante do câncer Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer . Tema do mês de março de 2007.
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  68. Congresso de Hipertermia – outubro de 1998. Vide www.medicinacomplementar.com.br . Setor « Biblioteca de câncer
  69. Congresso de Hipertermia – setembro de 1999. Vide www.medicinacomplementar.com.br. Setor « Biblioteca de câncer
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