maio/2006

José de Felippe Junior

“O verdadeiro médico é aquele que utiliza seu conhecimento na cura dos pacientes e de maneira alguma os mantém cativos e crônicos em um tratamento sintomático e paliativo”

“Na Medicina deixar de aprender é omitir socorro”

“Na Arte de Curar retardar tratamentos na espera de maiores evidências científicas é ser Cientista e não Médico”

Nesta revisão vamos demonstrar que a Inflamação Crônica Subclínica - Peste Bubônica do Século XXI - é o mecanismo intermediário da maioria das moléstias que afligem a humanidade, incluindo mas não se limitando à : Aterosclerose, Câncer, Obesidade, Diabetes Melitus, Hipertensão Arterial, Tromboses, Doença de Parkinson, Mal de Alzheimer, Depressão, Colagenoses, Doenças Degenerativas da Idade, Asma, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica, etc.

Peste Bubônica do Século XIV :Infecção aguda

        “Esta foi a maior, a mais trágica epidemia que a História registra, tendo produzido um morticínio sem paralelo. Foi chamada peste negra pelas manchas escuras que apareciam na pele dos enfermos e de bubônica pelas inchações dos gânglios linfáticos. Teve início na Ásia Central, espalhando-se por via terrestre e marítima em todas as direções. Em 1334 causou 5 milhões de mortes na Mongólia e no norte da China. Houve grande mortandade na Mesopotâmia e na Síria, cujas estradas ficaram juncadas de cadáveres dos que fugiam das cidades. No Cairo os mortos eram atirados em valas comuns e em Alexandria os cadáveres ficaram insepultos. Calcula-se em 24 milhões o número de mortos nos países do Oriente.
        Em 1347 a epidemia alcançou a Criméia, o arquipélago grego e a Sicília. Em 1348 embarcações genovesas procedentes da Criméia aportaram em Marselha, no sul da França, ali disseminando a doença. Em um ano, a maior parte da população de Marselha foi dizimada pela peste.
        Em 1349 a peste chegou ao centro e ao norte da Itália e dali se estendeu a toda a Europa. Em sua caminhada devastadora, semeou a desolação e a morte nos campos e nas cidades. Povoados inteiros se transformaram em cemitérios. Calcula-se que a Europa tenha perdido a metade de sua população” (texto do Prof. Joffre M de Rezende) .

Peste Bubônica do Século XX1 : Inflamação Crônica

Na Idade Média na maioria dos países do planeta, milhões de vidas foram ceifadas por uma doença que tinha um nome: Peste Bubônica. O agente causal não era conhecido e assim inúmeras hipóteses foram levantadas para explicar a doença. Quando se descobriu o mecanismo intermediário da doença a peste foi banida da face da Terra.

Na atualidade temos também a nossa “Peste Bubônica” uma epidemia que continua ceifando milhares de vidas sem parar na maioria dos países do planeta e “em sua caminhada devastadora semeia a desolação e a morte nos campos e nas cidades”. Os cadáveres não ficam insepultos, ficam escondidos abarrotando os necrotérios dos hospitais gerais. Esta epidemia possivelmente provocada por um único mecanismo, também tem nome. Devido à nossa ignorância, não tem um nome somente, mas vários nomes: aterosclerose, câncer, diabetes melitus, obesidade, hipertensão arterial, colagenose, doenças degenerativas da idade, doença pulmonar crônica e outros.

Não sabemos o agente causal e assim inúmeras hipóteses são levantadas para explicar tais doenças. Entretanto, é possível que essas doenças, brilhantemente diagnosticadas pelos médicos especialistas, através do elenco de sinais e sintomas, tenham somente um mecanismo intermediário. Um mecanismo de doença único que explique os vários quadros clínicos de nomes diferentes. Os quadros clínicos são diferentes porque o fator causal age em pessoas de diferentes genomas. A doença aflora e é diagnosticada de acordo com o resultado da interação agente causal-genoma ou mecanismo intermediário-genoma.

Pesquisadores de todas as partes do planeta estão chegando a conclusões muito semelhantes baseados em trabalhos experimentais, trabalhos clínicos e levantamentos epidemiológicos: o mecanismo intermediário dessas doenças possivelmente é a inflamação crônica subclínica. A inflamação crônica subclínica provoca lesão tissular incipiente e carrega a semente da futura doença.

Inflamação subclínica, quer dizer inflamação escondida, camuflada, de difícil diagnostico com as ferramentas que dispomos no presente momento. A situação é a mesma que acontecia na Idade Média onde também não havia ferramentas disponíveis para o pronto diagnóstico do fator causal da Peste Bubônica.

A inflamação crônica subclínica está espalhada pelo mundo e por não ser infecciosa, se alastra sorrateiramente sem muito alarde, porém de maneira igual à peste, continua matando grande parte da população. Com muita galhardia sabemos diagnosticar apenas e tão somente as suas conseqüências e as suas complicações. Rotulamos o paciente com um diagnóstico puramente descritivo e nos esquecemos dos fatores causais. Feito o assim chamado “diagnóstico”, desencadeia-se no médico um curto-circuito cerebral: “diagnóstico – tratamento” e ele usa a droga mais moderna disponível da atualidade, que na maioria das vezes possui efeitos colaterais desconhecidos. Entretanto, a droga influi apenas e tão somente nas conseqüências e nas complicações. Ela não previne, ela não altera a mortalidade, ela somente melhora um pouco a qualidade de vida, a um preço assustador.

Vamos continuar fazendo os diagnósticos descritivos, porém a nossa esperança como médicos é descobrir os fatores causais, os verdadeiros provocadores da inflamação, na tentativa não somente de tratar, mas de diminuir drasticamente o risco dos pacientes e da população em geral contraírem todas aquelas doenças acima descritas, e ainda diminuir a mortalidade e melhorar a qualidade de vida.

A PCR induz a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais humanas o que apóia a hipótese que a proteína C reativa desempenha um papel direto na promoção da inflamação (Pasceri-2000) , a qual pode funcionar como mecanismo intermediário de inúmeras doenças.

Devemos nos lembrar que a inflamação crônica subclínica pode induzir a alterações da membrana celular ou do metabolismo celular que em última análise provocarão a diminuição da produção do trifosfato de adenosina (ATP) com a conseqüente diminuição ou perda da função das células, tecidos ou órgãos afetados.

Se a hipótese que formulamos estiver correta estaremos dando um grande passo para banir esta nova peste da face da Terra. Virão outras epidemias, outras pestes, mas esta é uma outra historia que apenas se repete.

Proteína C Reativa na Detecção da Inflamação Crônica Subclínica

A proteína C reativa (PCR) foi a primeira proteína da fase-aguda descrita na literatura e tem sido considerada por muitos pesquisadores como um marcador sistêmico da inflamação, infecção e da lesão celular. O seu nome deriva da capacidade de precipitar o polissacarídeo-C do Streptococcus pneumoniae (Pepys-1983). Atualmente dispomos na clínica diária da dosagem da PCR ultra-sensível.

A resposta fase-aguda compreende uma série de respostas bioquímicas e fisiológicas para a maioria das formas de insulto tissular, infecção, inflamação e neoplasia maligna. As citocinas originadas no local da patologia suscitam, principalmente nos hepatócitos, a rápida síntese de uma série de proteínas, chamadas proteínas da fase-aguda do soro: PCR, SAA (serum amiloid A protein), fatores de coagulação (fibronectina, fibrinogênio, plasminogênio, Fator VIII, protrombina), inibidores de proteinases (alfa-1 antitripsina, alfa-1 antiquimotripsina), proteínas do complemento ( C1s , C2 , B , C3, C4 , C5, inibidor de C1) e proteínas transportadoras (haptoglobina, hemopexina, ceruloplasmina).

Concentração sérica da proteína C reativa

Cerca de dois terços da população norte americana apresentam concentrações de PCR inferiores a 3 mg/l e o terço restante níveis superiores ( Wener – 2000 , Ford – 2003a , Rifai – 2003 , Imhof – 2003). Se empregarmos o limite de 2 mg/l , que é considerado como limiar de risco cardíaco, metade dos adultos vão estar na faixa de risco, isto é, superior aos 2 mg/l. Pequena parte da população encontra-se com níveis de 10 mg/l ou até superiores. (Woloshin – 2005).

Em adultos saudáveis doadores voluntários de sangue a mediana da PCR é de 0,8 mg/l. O 90th centil é 3,0 mg/l e o 99th centil é de 10 mg/l (Shine-1981).

A PCR é produzida quase que exclusivamente no fígado e após um estímulo de fase-aguda os valores da PCR podem se elevar até 10.000 vezes do valor basal. Os valores da PCR podem se elevar acima dos 5 mg/l em apenas 6 horas atingindo o valor máximo em 48 horas. A vida média da PCR é cerca de 19 horas e o único determinante da concentração da PCR circulante é a sua velocidade de síntese a qual reflete diretamente a intensidade do processo patológico que originou a sua produção. Quando o estímulo que originou o aumento da PCR cessar completamente a sua concentração cai rapidamente.

É interessante lembrar que a insuficiência hepática impede a produção da PCR e que poucas drogas reduzem os seus valores a não ser que elas estejam interferindo na patologia que provocou o estímulo gerador.

Em uma população geral de pessoas não selecionadas e consideradas ostensivamente normais o valor médio da PCR é levemente maior que nos doadores de sangue saudáveis e tende a aumentar com a idade, possivelmente refletindo o aumento da incidência de patologias subclínicas (Hutchinson-2000).

Em razão da alta sensibilidade e velocidade de geração é surpreendente que os valores da PCR se mantenham estáveis na população em geral e que possam ser considerados como característicos de cada indivíduo a não ser quando acometidos por infecção, inflamação ou trauma.

Estudos em gêmeos mostram um alto componente hereditário nos valores basais da PCR que são independentes da idade e do índice de massa corporal. Encontrou-se uma associação entre a produção da PCR com o polimorfismo genético para a IL-1 e IL-6 o que modifica os valores basais da PCR em certos indivíduos.Em algumas famílias ou em gêmeos podemos encontrar aumento da PCR devido a uma determinada característica genética. Certo número de polimorfismos genéticos outros que a IL-1 e IL-6, também estão associados com o aumento da PCR (Pankow-2001 , Kluft-2003).

Respostas da PCR nas Doenças

A PCR classicamente tem sido empregada na descoberta de doenças orgânicas, no monitoramento da evolução de inflamação ou infecção e na detecção de infecções intercorrentes em pacientes imunodeprimidos.

Na maioria das doenças os valores circulantes da PCR refletem inflamação, infecção e ou lesão celular de uma maneira mais sensível que outros parâmetros laboratoriais de resposta de fase-aguda , como por exemplo a velocidade de hemossedimentação (VHS).

O Quadro I mostra os grandes e os moderados aumentos da PCR em resposta a estímulos bem definidos e facilmente diagnosticados clinicamente. Notar que algumas doenças como o Lupus eritematoso sistêmico e a Colite ulcerativa apresentam apenas pequenos aumentos da PCR apesar de serem doenças francamente inflamatórias. A explicação para tais achados são desconhecidas, mas nos ajudam a dar nomes isto é, nos ajudam no diagnóstico diferencial do Lupus com a Artrite Reumatoide e da Colite com a Doença de Crohn.

Quadro I – Associação de grandes aumentos da PCR com infecção e inflamação de alto grau e de modestos aumentos da PCR com outras afecções

A - Grandes aumentos da PCR

Infecções

Bacterianas
Infecções sistêmicas por fungo e vírus
Infecção por Mycobacterium tuberculosis

Complicações alérgicas da infecção

Febre reumática
Eritema nodoso

Doença inflamatória

Artrite reumatóide
Artrite crônica juvenil
Espondilite anquilosante
Artrite psoriática
Vasculite sistêmica
Polimialgia reumática
Doença de Reiter
Doença de Crohn
Febre Mediterrânea familial

Necrose

Infarto do miocárdio
Embolização tumoral
Pancreatite aguda

Trauma

Cirurgia
Queimadura
Fraturas

Câncer

Linfoma
Sarcoma
Carcinoma

B- Aumentos modestos ou ausentes da PCR

Lupus eritematoso sistêmico
Esclerodermia
Dermatomiosite
Colite ulcerativa
Leucemia
Rejeição de transplante

Vimos no Quadro I a associação de grandes aumentos da PCR com necroses, infecções e inflamações instaladas e facilmente diagnosticadas pelos sinais e sintomas clínicos. Agora vamos abordar o problema de um modo diferente. Vamos verificar se essa ferramenta bioquímica consegue prever o aparecimento de doenças no futuro, se ela se relaciona com a mortalidade, em última análise se ela pode ser considerada como um marcador de inflamação crônica subclínica eficaz e assim proporcionar ao médico trilhar um caminho na busca das verdadeiras causas das doenças.

Vamos começar entendendo melhor o significado das pequenas elevações da PCR na clínica médica diária. Kushner foi o autor que nos proporcionou uma excelente revisão sobre o assunto estudando na literatura uma série de trabalhos que correlacionavam vários tipos de doenças e afecções com os níveis séricos da PCR (Kushner – 2006).

A Proteína C Reativa é Indicador Fiel da Inflamação Crônica Subclínica

Tendo como apoio mais de 300 trabalhos científicos escritos por mais de 1000 autores vamos demonstrar que o nível sérico da proteína C reativa é um fiel marcador da inflamação crônica subclínica. A partir deste ponto o clínico pode iniciar a sua estratégia terapêutica visando descobrir quais são os processos causais que estão em curso no paciente com a finalidade de não somente tratar a doença atual como também diminuir o risco de doenças no futuro.

O Quadro II mostra que muitas pessoas da população em geral carregam consigo vários graus de lesão tissular e portanto baixo grau de inflamação crônica com o conseqüente pequeno aumento da PCR. É muito importante salientar que como médicos temos a oportunidade de detectar pequenas elevações da PCR mesmo antes das manifestações da doença. É o que já foi demonstrado na espondilite anquilosante e na artrite reumatoide, significando que o mecanismo intermediário de doença já estava presente antes de aflorar os sintomas das respectivas doenças (Whicher-2001 , Masi- 2001). A importância deste fato é do mais alto significado para o paciente.

O hipotiroidismo subclínico associa-se com o aumento dos níveis séricos da PCR sendo constatado níveis de 1,05+/-0,3 mg/l no grupo controle normal e níveis significantemente maiores de 4,2+/-0,8 mg/l no grupo com hipotiroidismo (Tuzcu-2005).

A reposição hormonal na menopausa por período de 3 anos provoca aumento de 85% nos níveis da PCR quando comparado com placebo (Cushman-1999), o que explica os recentes estudos prospectivos que concluem que a reposição hormonal aumenta o risco de eventos cardiovasculares.

A dehidroepiandrosterona (DHEA) inibe a ativação do NF-kappa B, poderoso agente inflamatório e quase que sistematicamente encontra-se níveis séricos baixos de DHEA e DHEA sulfato nos processos inflamatórios crônicos (Straub-1998a e 1998b, Straub-2000 , Klebl-2003). Em estudo envolvendo 61 pacientes com inflamação crônica de intestino e 120 controles normais verificou-se diminuição do DHEA sulfato apenas no soro dos pacientes com inflamação crônica (Straub-2002).

Homens com níveis de testosterona no terço inferior da normalidade apresentam maiores níveis séricos da PCR e 2,7 vezes maior risco de apresentarem síndrome metabólica, descontadas as interferências da idade e do índice da massa corporal (Laaksonen-2003).

Quadro II : Associação de pequenos aumentos da PCR com inflamação crônica subclínica na população em geral (Kushner-modificado)

Referências

1. Gripes e resfriados comuns: 289
2. Osteoartrite: 252,254,292
3. Periodontite: 12,98,141,196,248,278
4. Lesões de mucosa oral relacionada com dentadura artificial: 4
5. Tromboflebite superficial: 275
6. Doença pulmonar obstrutiva crônica moderada: 173
7. Espondilite anquilosante antes do início dos sinais clínicos: 290
8. Artrite reumatoide antes do início dos sintomas: 177
9. Neuronite vestibular: 189
10. Poluição do ar e fumaça de cigarro: 57,63,101,208
11. Poluição eletromagnética
12. Hipotiroidismo subclínico: 274
13. Deficiência de DHEA: 255,258
14. Deficiência moderada de Testosterona: 159
15. Excesso de testosterona: 253
16. Ferritina alta: 10
17. Uso de preparações com estrógeno para reposição hormonal: 53,64,245
18. Menopausa em obesas: 174,246

É interessante observar que existe aumento da PCR nas condições relacionadas a fatores sócio-econômicos, baixa escolaridade e baixo peso ao nascer, pois sabemos que todos esses fatores estão relacionados com uma menor expectativa de vida, isto é, tais pessoas têm maior risco de morrerem precocemente (Quadro III).

O envelhecimento é acompanhado por um aumento de 2 a 4 vezes nos níveis séricos dos mediadores inflamatórios e uma série de fatores podem ser responsabilizados tais como o aumento do tecido adiposo, a diminuição de produção dos hormônios esteroides, os erros de dieta, o sedentarismo, a infecção focal, a bacteriuria assintomática, etc. (Krabbe-2004).

O aumento da PCR maior na mulher do que no homem foi verificado apenas em alguns trabalhos e não sabemos o seu significado (Ford-2003 , Woloshin-2005).

O fato de diabéticos religiosos e praticantes apresentarem menores níveis da PCR inclui o fator “bem estar espiritual” como elemento a ser considerado no tratamento e na prevenção de doenças. É bem conhecido que a capacidade de resolver problemas sem estresse, isto é sem aumento exagerado de adrenalina, gera menores quantidades de radicais livres e já foi demonstrado que os radicais livres são agentes produtores de doenças via inflamação crônica (King-2002).

Dormir 8 horas por dia não é luxo. A privação do sono de cerca de duas horas por apenas uma semana já é o suficiente para provocar considerável aumento de citocinas inflamatórias (Vgontzas-1999-2004, Harris-1999 , Luc-2003). A mulher sofre menor interferência bioquímico-metabólica que o homem, na privação do sono (Vgontzas-2003), o que explica em parte a enorme capacidade de cuidar dos filhos de madrugada e sua maior perseverança em algumas situações.

Fatores ambientais afetam a população em geral e provocam inflamação. É o caso da poluição do ar nas grandes cidades e nas pessoas que moram em ruas de tráfego intenso e é também o caso dos fumantes passivos (Das-1985, Frohlich-2003, Peters-2001, Donaldson-2001, Peden-2002).

Os metais tóxicos como chumbo, mercúrio, alumínio e cádmio são elementos químicos com valência variável na última camada orbital e portanto geradores de espécies reativas tóxicas (radicais livres) no organismo. A via final comum destes metais é a inflamação de baixo grau. Metais considerados essenciais como o ferro e o cobre são também tóxicos se as concentrações no organismo ultrapassarem certo limite (Felippe – 1990-1994-2001).

Outro fator ambiental esquecido e provocador de inflamação são os campos eletromagnéticos dos cabos de alta tensão, transformadores, torres de celular, da televisão no quarto de dormir, do rádio-relógio na cabeceira da cama e dos celulares. Mais esquecidos ainda estão os efeitos inflamatórios das zonas geopatogênicas e dos cruzamentos de Hartman. Há mais de duzentos anos foram feitas observações sobre o aparecimento dos mais diversos tipos de doenças, incluindo o câncer em pessoas que dormem ou trabalham sob a influência destes campos de baixa freqüência, baixa amplitude e baixa intensidade ( Becker-1987 , Cossariza-1989a e 1989b, Felippe Jr. 2000a, 2000b, 2000c, 2000d , Goodman-1989 , Yen – 1988).

Recentemente um autor da Rússia demonstrou que um campo eletromagnético de freqüência ultra alta e de baixa intensidade (42 GHz , 100 microW/cm2) , reduz a gravidade da inflamação e inibe a produção de radicais livres de oxigênio em exsudato inflamatório rico em neutrófilos de camondongos , sendo considerado portanto como um campo eletromagnético antiinflamatório(Lushnikov-2004). Na mesma linha de pesquisa, autor alemão demonstrou efeito antiinflamatório no edema de pata de rato induzido pela carrageenina com o campo de 10 Gauss e 10 Hz com ondas retangulares (Fischer-1987). Revisão sobre os efeitos antiinflamatórios dos campos eletromagnéticos são encontrados em vários trabalhos: Johnson-2004 , Zhao-2003 , Price-1998 , Ruhenstroth-1988.

Quadro III : Associação da PCR com fatores socioeconômicos, demográficos e ambientais

(Kushner-modificado)

Referências

1. Envelhecimento: 23,93,94,127,154,288
2. Sexo feminino (?): 94,105,180,282,288
3. Etnicidade: 6,13,39,94,120,121,288
4. Baixa escolaridade: 44
5. Baixo “status” socioeconômico: 123,142,199
6. Baixo peso ao nascer: 232
7. Diabéticos que não participam do serviço religioso: 147
8. Privação de sono: 117,168,281,283
9. Contaminação por metais tóxicos: 72,73,78
10. Irritantes respiratórios: fumaça de cigarro, poluição do ar: 57,63,101,208
11. Campos eletromagnéticos dependendo da freqüência, intensidade e duração
12. Dormir ou trabalhar em Zonas Geopatogênicas
13. Dormir ou trabalhar em cruzamentos de Hartman
    

O estilo de vida e a dieta são fatores conhecidos a longa data como tendo enorme influencia na prevenção de doenças, no desencadeamento de vários tipos de doenças e na expectativa de vida. Se a inflamação crônica subclínica realmente estiver agindo sorrateiramente como mecanismo intermediário de doença, certamente iremos encontrar uma forte associação entre o aumento da PCR e os maus hábitos alimentares. É justamente o que mostra o Quadro IV.

Quanto ao estilo de vida, no estudo “BELSTRESS” , envolvendo 892 homens, verificou-se que o tempo de lazer despendido regularmente com a atividade física reduz o índice de massa corporal, a gordura abdominal e o perfil lipídico , os quais diminuem os níveis séricos dos marcadores da inflamação (Verdaet-2004). A inflamação intestinal medida pela calprotectina fecal (marcador de inflamação intestinal) diminui com mudanças do estilo de vida e assim diminui o risco de câncer colo-retal. Em 320 adultos mostrou-se uma significante relação positiva entre a calprotectina fecal e o aumento da idade, a obesidade, o sedentarismo, a diminuição da ingestão de fibras e o baixo consumo de vegetais (Poullis – 2004).

Mudanças no estilo de vida tais como, perda de peso e aumento da atividade física com ou sem o uso de agentes sensibilizadores da insulina como a metformina, provocam diminuição da inflamação e melhoria da coagulação, fatores que protegem o endotélio vascular.

O “Diabetes Prevention Program” que envolveu 3234 adultos com intolerância à glicose, mostrou que o nível da PCR reduziu 33 % nos homens e 29% nas mulheres do grupo com mudança de estilo de vida ; reduziu 7% nos homens e 14% nas mulheres no grupo metformina e aumentou 5% no grupo controle , evidenciando a grande importância de insistirmos que o nosso paciente compreenda os reais benefícios da mudança de estilo de vida (Haffner-2005).

A dieta no estilo Mediterrâneo com moderado aumento da atividade física reduz a inflamação crônica subclínica e a disfunção do endotélio, inclusive nos pacientes que não conseguem perder peso (Meydani-2005 , Espósito-2004 , Festa – 2000), enquanto a dieta no estilo Americano aumenta drasticamente a inflamação (Lopez-Garcia – 2004).

As nozes possuem alto conteúdo de l-arginina e ácido alfa linolênico. A l-arginina é um aminoácido precursor do óxido nítrico endógeno e o ácido alfa linolênico é um omega-3 vegetal, sendo que ambos contribuem para as propriedades antihipertensivas e antiaterogênicas das nozes (Feldman-2002 , Laverdrine-1999). A l-arginina provoca diminuição dos níveis séricos da PCR (Wells-2005).

No “National Health and Nutritional Examination Survey III, que envolveu 13.811 homens e mulheres, após o ajuste estatístico para idade, sexo, raça, educação, fumantes, IMC, gordura abdominal, uso de aspirina, uso de álcool, nível de atividade física e ingestão calórica, identificou-se que o consumo de grãos está inversamente associado com a PCR (Ford-2005), isto é, o consumo de grãos integrais associa-se com a diminuição da inflamação.

Entre 3920 adultos, a ingestão de fibras se associou a menores níveis da PCR, isto é fazendo-se todos os ajustes estatísticos demonstrou-se que a ingestão de fibras associa-se de modo independente com menores níveis de inflamação (Ajani-2004) .

No “Nurse´s Health Study” que envolveu 1350 mulheres, foi identificado um padrão de dieta que é altamente relacionado com marcadores inflamatórios e o conseqüente risco de desenvolver diabetes tipo 2 : alto consumo de refrigerantes adoçados com açúcar, refrigerantes “diet”, grãos refinados e carnes processadas e baixo consumo de vinho, café, crucíferas e vegetais amarelos (Schulze – 2005).

O consumo de ácidos graxos trans aumenta a inflamação sistêmica de pessoas saudáveis e de pessoas com doença cardíaca estabelecida. Em 86 pacientes com insuficiência cardíaca o aumento da ingestão de ácidos graxos trans associou-se com o aumento da IL-1beta, IL-6, IL-10, TNF-alfa , TNF-Receptor1 e TNF-Receptor2 (Mozaffarian-2004b).

A baixa concentração de vitaminas antioxidantes (retinol, alfa-tocoferol, betacaroteno, licopeno) se relaciona positivamente com o aumento da PCR, porém não sabemos se esta baixa concentração de vitaminas antioxidantes encontradas nos processos inflamatórios crônicos é causa ou efeito da inflamação em curso (Donald-2002, Talwar-1997, Kritchevky-2000). O tratamento antiinflamatório do processo de base muitas vezes restaura a concentração das vitaminas antioxidantes, o que não se consegue apenas com a simples reposição das vitaminas ( Galloway-2000, McMillan-2000).

Shai em 2004 mostrou que a moderada ingestão de álcool possui efeitos benéficos sobre o endotélio vascular e diminui a concentração sérica da PCR em diabéticos.

Notar que baixos níveis de atividade física ou baixo condicionamento físico, fatores de risco de inúmeras doenças, se correlacionam com altos níveis de PCR. É importante frisar que a suplementação com vitamina C (500mg/dia) e vitamina E (400UI/dia) inibem o efeito benéfico do exercício físico, que é liberar IL-6 em quantidades fisiológicas do músculo esquelético utilizado (Fischer-2004).

Quadro IV: Associação do aumento da PCR com o estilo de vida e a dieta

(Kushner-modificado)

Referências

1. Estilo de vida: 21,114,174,211, 236,280
2. Carga glicêmica: 48,83,164
3. Dieta com elevado teor de proteínas: 89
4. Ingestão de carne processada: 236
5. Baixa ingestão de arginina: 287
6. Baixa ingestão de fibras: 3,148
7. Alta ingestão de gordura saturada: 148
8. Dieta enriquecida com ácidos graxos trans: 19,167,190,191
9. Alto consumo de refrigerantes diet ou normais: 236
10. Baixa ingestão de frutas e vegetais: 104,236
11. Baixa ingestão de grãos integrais: 97
12. Alta ingestão de grãos refinados: 236
13. Baixa concentração sérica de retinol,alfa-tocoferol e carotenóides:40,156,182,265:
14. Deficiência de vitamina A: 111
15. Padrão Americano de dieta: 166
16. Padrão Mediterrâneo de dieta: 69,70,188
17. Moderado a alto consumo de café: 300
18. Alto consumo de ferro com ferritina elevada 10
19. Ingestão de álcool muito alta ou muito baixa: 7,43,130,241,256
20. Baixos níveis de atividade física e/ou pobre condicionamento físico: 1,47, 92,106,132 174,179,209,210,224,250
21. Viver em regiões de altitude alta 118

Um grande número de condições clínicas, aparentemente não inflamatórias pelos critérios tradicionais estão associadas com pequenas elevações da PCR e nelas se incluem tanto as condições cardiovasculares como as não cardiovasculares (Quadro V – condições cardiovasculares e Quadro VI – condições não cardiovasculares). Possivelmente estes achados se correlacionem com o próprio aparecimento de tais condições clínicas. Se assim for, muito podemos fazer para manter a saúde e o bem estar das pessoas que nos procuram. Por exemplo, no caso do aneurisma abdominal, não vamos apenas seguir a evolução esperando a melhor oportunidade de intervenção vamos sim procurar os fatores provocadores da inflamação crônica subclínica.

Muitos clínicos se esquecem do valor da microalbuminúria que significa em última análise disfunção do endotélio. Este parâmetro tem sido considerado como um dos fatores de risco para doença cardiovascular, porém não sabíamos explicar tal associação. Recentemente, estudo envolvendo 1481 pessoas revelou que a microalbuminuria está associada ao aumento da PCR, isto é, a microalbuminuria revela a existência de inflamação crônica subclínica em evolução. Os níveis da PCR foram de 5,37+/-0,47 mg/l para o grupo com microalbuminuria e 3,8+/-0,15 mg/l para o grupo controle sem albuminúria (Festa-2000).

De particular interesse são as condições metabólicas que aumentam a PCR. O aumento da PCR está associada com o índice de massa corporal (obesidade), com a resistência periférica à insulina, com a síndrome metabólica e com o diabetes tipo 2 (Festa-2002, Grimble-2002 , Grundy-2003, Ford-2003 , Chen - 2004). Até em crianças encontra-se uma correlação positiva entre a obesidade e o aumento da PCR (Ford e Galuska – 2001).

Durante 5 anos seguidos 1047 pessoas foram estudadas e observou-se que apenas aquelas que no início do estudo apresentavam PCR de 2,4 mg/l desenvolveram diabetes tipo 2, diferentemente daquelas que apresentaram PCR de 1,67 mg/l, que não desenvolveram a doença (Festa-2002).

No “Third National Health and Nutrition Examination Survey” onde estudou-se 5959 adultos sem diabetes, observou-se que níveis elevados da PCR, associou-se com aumento da resistência à insulina, avaliado pelo HOMA-IR (homeostasis model assessment –insulin resistance) (Chen-2004).

A concentração de adiponectina plasmática é inferior em adultos ou adolescentes obesos e está relacionada com a inflamação crônica subclínica. Mudanças no estilo de vida provocam aumentos de 34% na concentração de adiponectina quando acompanhadas de redução da gordura corporal mesmo com somente pequenas perdas de peso corpóral (Balagopal-2004).

Nos obesos o estresse oxidativo está presente em maior intensidade, de fato, a obesidade abdominal se associa positivamente com a LDL oxidada e os níveis séricos da PCR (Couillard – 2005).

Sabe-se que a resistência à insulina com hiperinsulinemia está associada com a inflamação crônica subclínica e que o aumento da PCR está associada, de um modo independente de outros fatores, com a hiperinsulinemia em mulheres não diabéticas (Pradhan-2003). Nesta linha de investigação, um renomado pesquisador mostrou em 1008 pessoas do “Insulin Resistance Atherosclerotic Study” que a inflamação crônica subclínica faz parte da síndrome de resistência à insulina (Festa – 2000).

Vamos agora sentir a sutileza de um parâmetro bioquímico, a glicemia de jejum, que nos revela que mesmo alterações incipientes do metabolismo da glicose guardam relação com a inflamação. De fato, demonstrou-se que a PCR aumenta de uma maneira contínua através do espectro dos níveis da glicemia de jejum, dentro da faixa normal de glicemia, isto é, maior o nível de glicemia mesmo dentro do normal maior a PCR (Aronson-2004). Esta constatação nos mostra a importância que possui a glicação dos carboidratos e realmente tudo indica que os hominídeos não deveriam abusar dos carboidratos e que os carboidratos refinados são na verdade tóxicos para os seus genes.

Quadro V: Associação do aumento da PCR com condições clínicas cardiovasculares

(Kushner-modificado)

Referências

1. Aneurisma de aorta abdominal: 276
2. Eixo T anormal no eletrocardiograma: 17
3. Descompensação aguda do ventrículo esquerdo: 231
4. Ateromatose do arco aórtico: 65
5. Estenose aórtica: 107
6. Espessamento arterial: 296
7. Fibrilação atrial: 46,60
8. Espessamento da íntima ou estenose de carótida: 11,34,247,277,286
9. Insuficiência cardíaca congestiva: 9
10. Estenose aórtica degenerativa: 107
11. Freqüência cardíaca em repouso e alargamento do intervalo QT: 81,144
12. Aumento do diferencial de pressão: 2
13. Hipertensão arterial: 27,35,45,234
14. Hipertrofia ventricular esquerda: 200
15. Descendentes de pessoas com infarto do miocárdio: 176
16. Doença arterial periférica: 239
17. Pré hipertensão arterial: 44
18. Redução da variabilidade da freqüência cardíaca: 228
19. Doença valvular reumática: 108
20. Infarto cerebral silencioso: 124
21. Hiperglicemia de stress durante o infarto do miocárdio: 175

Quadro VI: Associação do aumento da PCR com condições clínicas não cardiovasculares

(Kushner-modificado)

Referências

1. Degeneração macular senil: 237
2. Anticorpos do Helicobacter Pylori: 198
3. Uveite prévia: 126
4. Albuminuria e microalbuminuria: 82,136,187,193,205,262
5. Fadiga crônica: 36
6. Exaustão: 153
7. Demências: 235,257
8. Depressão: 29,56,96,153,160,206,238,249
9. Síndrome de Down: 162
10. Glicemia de jejum: 16
11. Disfunção da cognição: 271
12. Disfunção funcional no idoso: 216
13. Insulinemia de jejum: 88,212,251,294
14. Resistência à insulina: 38,42,79,80,112,120,184,202,222,269
15. Osteopenia e osteoporose: 152
16. Síndrome metabólica: 55,95,100,113,120,267
17. Hipoglicemia induzida pela insulina: 103
18. Diabetes mellitus: 15,90,146,236
19. Cetoacidose diabética: 54
20. Claudicação intermitente: 163
21. Diabetes gestacional prévia: 122
22. Diminuição da filtração glomerular: 261
23. Obesidade em adultos: 26,38,90,170,174,202,217,222,284
24. Obesidade em crianças: 20,21,22,91
25. Adiposidade abdominal: 52,218
26. Emagrecer e engordar por longo período (efeito “sanfona”): 266
27. Hipoalfalipoproteinemia familial: 229
28. Portadores assintomáticos de Febre do Mediterrâneo Familial: 273
29. Hipertrigliceridemia: 140
30. Baixos níveis de T4 livre: 143,274
31. Apneia obstrutiva do sono: 242,299
32. Doença vascular peniana com disfunção erétil: 24
33. Síndrome do ovário policístico: 145
34. Primeiros meses de gravidez: 227
35. Parto prematuro: 128
36. Pré-eclampsia: 214
37. Doença pulmonar restritiva: 173
38. Hérnia de disco lombar: 263
39. Diminuição da força de preensão palmar: 37

Foi demonstrado que o aumento da PCR possui a habilidade de predizer o risco de doenças para o futuro em populações consideradas saudáveis. Realmente os pesquisadores sinceros e honestos têm sistematicamente verificado que nas populações normais, pequenas elevações da PCR são capazes de predizer o risco de desenvolvimento de vários tipos de doença no futuro, tanto de doenças não cardiovasculares como de doenças cardiovasculares. É o que mostramos no Quadro VII.

Quadro VII : Associação do aumento da PCR com o risco de desenvolver vários tipos de doenças no futuro em uma população assintomática e considerada normal do ponto de vista convencional

(Kushner-modificado)

Referências

1. Fibrilação atrial: 18
2. Catarata no homem: 233
3. Câncer de colon: 68
4. Insuficiência cardíaca congestiva no idoso: 110
5. Diminuição da capacidade no envelhecimento: 194
6. Declínio cognitivo e Demência: 67,157,235
7. Diabetes mellitus: 25,41,83,99,125,192
8. Hipertensão arterial: 240
9. Diminuição da cognição nos idosos: 295
10. Acidente vascular cerebral isquêmico em idosos: 219,223
11. Síndrome metabólica: 115
12. Pré-eclampsia: 214
13. Artrite reumatoide: 177,195
14. Morte súbita no homem: 5

Diversos pesquisadores têm demonstrado que a elevação da PCR é capaz de predizer complicações ou mau prognóstico em várias condições clínicas, seja em doenças cardiovasculares seja em doenças não cardiovasculares (Quadro VIII – doenças cardiovasculares e Quadro IX – doenças não cardiovasculares) .

Quadro VIII : Associação do aumento da PCR com o desenvolvimento de complicações ou mau prognóstico : Doenças Cardiovasculares (Kushner-modificado)

Referências

1. Placas de carótida em pessoas com fatores de risco cardiovascular: 119
2. Complicações cerebrovasculares pós ponte de safena: 32
3. Eventos clínicos futuros em pacientes com dor precordial com troponina e onda T (-): 31
4. Insuficiência cardíaca pós infarto agudo do miocárdio: 264
5. Insuficiência cardíaca na evolução do infarto do miocárdio: 30
6. Menor sucesso em comissurotomia mitral com balão percutâneo: 155
7. Novos eventos vasculares após o primeiro ataque isquêmico transitório ou após acidente vascular cerebral: 14,61
8. Infarto do miocárdio não fatal e reestenose de angioplastia coronária: 58,134,138
9. Readmissão ao hospital de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva: 9
10. Repetição da angina pós intervenção percutânea de coronária: 215
11. Alterações ecocardiográficas importantes em pacientes com fibrilação atrial: 49

Quadro IX : Associação do aumento da PCR com o desenvolvimento de complicações ou mau prognóstico : Doenças não Cardiovasculares (Kushner-modificado)

Referências

1. Debilidade no idoso: 285
2. Progressão para falência múltipla de órgãos em pacientes admitidos na UTI: 165
3. Progressão para diabetes em pessoas com intolerância a glicose: 268
4. Pobre controle glicêmico em diabéticos: 116
5. Deterioração da função renal em transplantados de rim: 270
6. Nefropatia diabética em pacientes com diabetes mellitus tipo1: 230
7. Diabetes gestacional em mulheres grávidas: 291
8. Pré-eclampsia e diminuição do crescimento do feto em grávidas: 84,272
9. Evento embólico sério em pacientes com endocardite infecciosa: 172
10. Nefropatia crônica em paciente com transplante renal: 85
11. Pobre recuperação após cirurgia de hérnia de disco lombar: 263

Pequenas elevações da PCR também predizem o maior risco de morte em pessoas acometidas por diferentes tipos de doenças (Quadro X). Muito reveladores os trabalhos que mostram que mesmo pequenas elevações de PCR são capazes de predizer o risco de morrer, pelos mais variados tipos ou causas de doenças, tanto em idosos como em pessoas de meia idade aparentemente saudáveis (Harris-1999, Jager – 1999, Mendall - 2000).

Quadro X : Associação do aumento da PCR com o maior risco de morrer em vários tipos de doenças (Kushner-modificado)

Referências

1. Pacientes admitidos na UTI: 165
2. Após o acidente vascular cerebral: 62
3. Após o infarto do miocárdio: 30,264
4. Pacientes com coronariopatia ou após angioplastia ou após cirurgia de ponte de safena: 32,33,58,226
5. Pacientes com linfoma maligno: 66
6. Pacientes com mieloma múltiplo: 8,186
7. Pacientes com síndrome coronária aguda sem elevação de ST: 137
8. Pacientes com claudicação intermitente: 163
9. Mulheres com infecção por HIV: 71
10. Pacientes com carcinoma esofageal: 129,243
11. Pacientes submetidos a transplante renal: 279
12. Japoneses com diabetes mellitus tipo 2: 178
13. Pacientes com doença renal terminal sob diálise: 59,133,197,298,302
14. Após cirurgia de câncer coloretal: 183
15. Em pessoas idosas ou de meia idade: 117,135,185

No Quadro XI enumeramos as principais causas de inflamação crônica subclínica , encontradas no dia a dia da pratica médica.

Quadro XI : Principais causas de inflamação crônica subclínica

1- Erros no Estilo de Vida

a - Na administração dos problemas do cotidiano
b - No lazer
c - Nas amizades
d - Na família
e - Grupos religiosos

2 - Erros na Dieta

a- alta ingestão de proteínas

b - ingestão de carne processada

c - alta ingestão de gordura saturada

d - alta ingestão de alimentos de elevado índice glicêmico

e - aumento da carga glicêmica

f - ingestão de refrigerantes adoçados com açúcar

g -ingestão de refrigerantes diet

h - presença de ácidos graxos trans

i - baixa ingestão de arginina

j -baixa ingestão de fibras

k - baixa ingestão de frutas

l -baixa ingestão de crucíferas e vegetais amarelos

m - baixa ingestão de grãos integrais

n - alta ingestão de grãos refinados

o - baixa ingestão de ômega –3

p - alta ingestão de ômega –6

3 - Baixo nível de atividade física / baixo condicionamento físico

4 - Fumo

5 - Poluição do ar, fumaça de cigarro

6 - Notavelmente alta ou baixa ingestão de álcool

7 - Moderado a alto consumo de café

8 - Uso de aspartame como adoçante

9 - Alergia / Intolerância Alimentar

10 - Privação do Sono

11 - Campos Eletromagnéticos

12 - Zonas Geopatogênicas e cruzamentos Hartman

13 - Resistência Periférica à Insulina - Hiperinsulinismo

14 - Sobrepeso

15 - Obesidade

16 - Estresse intenso de curta duração ou pequeno mas contínuo

17 - Glicemia em nível superior do normal : Glicação

18 - Radicais Livres

19 - Metais tóxicos

20 - Excesso de Ferro

21 - Excesso de Cobre

22 - Deficiência de Vitaminas Antioxidantes

23 - Deficiência de Vitaminas A e D

24 - Deficiência de Flavonóides

25 - Deficiência de Ácidos Graxos Essenciais

26 - Deficiência de Ácidos Graxos Ômega – 3

27 - Excesso de Ácidos Graxos Ômega-6: óleos vegetais

28 - Excesso de Ácidos Graxos Trans: margarinas

29 - Deficiência de Dehidroepiandrosterona

30 - Infecção crônica focal

31 - Periodontite

32 - Envelhecimento

33 - Drogas : estrógenos por via oral, quimioterapia

34 - Viver em altitude alta (hipóxia)

35 - Anemia (hipóxia)

36 - Desidratação – hipovolemia (hipóxia)

Conclusão

Cremos que a presente revisão envolvendo 300 trabalhos científicos de bom nível , redigidos por mais de 1000 pesquisadores conseguiu demonstrar que a inflamação crônica subclínica diagnosticada pela dosagem da proteína C reativa ultra-sensível é um fator independente capaz de predizer o aparecimento de vários tipos de doenças e capaz de predizer o risco de mortalidade em pessoas aparentemente normais.

Uma PCR ultra sensível igual ou inferior a 0,5 mg/l seria o ideal, entretanto para alguns uma PCR abaixo de 2 mg/l já seria o suficiente para manter a saúde. Do ponto de vista prático uma PCR igual ou superior a 1 mg/l deveria fazer o médico ir em busca de fatores provocadores da inflamação crônica subclínica. Deveria estudar o estilo de vida, a dieta, o nível de atividade física , infecção focal, etc, e deveria colocar em prática a sua missão de tratar e principalmente de ensinar – doutor – docere . Após um a dois meses de interferência médica dosaríamos novamente a PCR. Excluídos os fatores clínicos provocadores da inflamação crônica de baixo grau, nos restaria o aumento da PCR por problemas genéticos, a qual deve ser minimizada colocando-se em ação a estratégia antiinflamatória que dispomos no momento.

A PCR é uma ferramenta inigualável na clínica diária, pois ela serve de guia para colocarmos em prática estratégias terapêuticas comprovadamente eficazes, ela serve para avaliar a eficácia do tratamento instituído no paciente sob nossa responsabilidade e ainda em pacientes assintomáticos permite a prevenção de futuras doenças.

Em pesquisa clínica a PCR é um dos parâmetros mais utilizados atualmente para avaliar novos medicamentos ou novos procedimentos terapêuticos convencionais e não convencionais.

Embora nem toda associação se correlacione com fatores causais, a revisão aqui mostrada sugere fortemente que existem múltiplas causas de base por trás dos pequenos aumentos da PCR que coincidem com as características básicas de certo grau de lesão tissular ou inflamação. A interferência nos fatores que aumentam a PCR nos encaminhará no tratamento e na prevenção da maioria das doenças existentes na atualidade.

“A inflamação crônica subclínica carrega consigo a semente da futura doença.”

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