Escrito em novembro de 2006 e revisto em abril de 2009

                                                                                     José de Felippe Junior

“Drogas órfãs também têm seu lugar na medicina”

            O benzaldeído é um composto químico constituído por um anel benzeno com um carbono aldeído. É o representante mais simples dos aldeídos aromáticos e  encontra-se na natureza em muitos alimentos. Ele dá ao café e ao chocolate o aroma especial. Possui um odor parecido com o das amêndoas sendo o componente primário do extrato oleoso das amêndoas amargas. É extraído de várias fontes naturais como damasco, cerejas e folhas do louro na sua forma simples e  nas sementes de pêssego na sua forma combinada com um glicosídeo (amigdalina). A amigdalina é usada no tratamento do câncer há muitos anos, sendo conhecida como “laetrile”, que se transforma no organismo em benzaldeído, glicose e cianeto de hidrogênio (HCN).
            Sinônimos: aldeído benzóico, óleo essencial artificial de amêndoa, benzenocarbonal, benzeno carboxaldeído, óleo artificial de amêndoa, óleo de amêndoa amarga. Fórmula: C6H5CHO .

Os osmolitos kosmotropos como o benzaldeído estruturam a água citoplasmática

A saúde é caracterizada pelo equilíbrio dinâmico e constante entre a água estruturada e a água desestruturada. Este equilíbrio é mantido por fatores dependentes do meio intracelular e do meio intersticial.
            O benzaldeído é um soluto inorgânico francamente hidrófobo de fórmula: C6H5CHO. Por ser hidrófobo e de relativo baixo peso molecular acredita-se que ele tenha a capacidade físico-química de estruturar as moléculas de água. Por outro lado o benzaldeído é um oxidante potente e assim forte aceptor de elétrons lentificando ou mesmo impedindo o ciclo de Embeden-Meyerof. Este ciclo gera grandes quantidades de piruvato, forte desestruturador da água citoplasmática. O benzaldeído impedindo o ciclo dificultará a desestruturação.
            Desta forma o mecanismo de ação do benzaldeído é por efeito direto físico-químico e indireto como aceptor de elétrons.

O benzaldeído como forte estruturador da água citoplasmática provoca efeitos benéficos e até a cura de vários tipos de câncer: leucemia mielocítica aguda, linfoma maligno, mieloma múltiplo, leiomiosarcoma e carcinomas de língua, parótida, pulmão, mama, esôfago, estomago, fígado, pâncreas, colon, reto, rins, cérebro, bexiga e seminoma de testículo.

             Em 1980, Mutsuyuki Kochi e colaboradores publica o trabalho mais importante da literatura médica sobre a atividade antitumoral do benzaldeído em seres humanos, medicamento de baixo custo e atóxico.
            Noventa pacientes com carcinoma inoperável em estagio terminal e 12 pacientes em sérias condições clínicas com outros tipos de tumores receberam por via oral ou retal o benzaldeído, na forma de betaciclodextrina - benzaldeído (CDBA), na dose de 10mg/kg/dia de benzaldeído, divididas em 4 doses.
            Somente se considerou os pacientes que tomaram regularmente o benzaldeído por um período superior há 1 mês. Desta forma, 57 pacientes foram considerados no estudo clínico: destes, 19 pacientes responderam completamente, 10 responderam parcialmente (acima de 50% de regressão) e 26 apresentaram leve melhora ou permaneceram estáveis. Para todos os pacientes que responderam uma longa duração da resposta sempre esteve associada com um longo período de tratamento com o CDBA. Foi possível verificar algo de muito interessante: no carcinoma epidermoide houve a diferenciação do tumor em células epidermoides normais queratinizadas. Também se observou diferenciação de um adenocarcinoma retal.

            Histórico

            Os estudos se iniciaram com Takeuchi que empregou uma fração volátil extraída do figo, no carcinoma de Ehrlich de camundongos. Entre 1965 e 1975, 83 pacientes foram tratados pela via intravenosa com a fração volátil do figo. Esta fração, de difícil padronização, foi efetiva em 12 pacientes, 4 dos quais respondeu completamente , enquanto que não se observou resposta nos 71 pacientes restantes. Estudando o componente carcinostático da  fração volátil do figo, identificou-se que o agente eficaz era o benzaldeído. 
            Medicamento:
Como o benzaldeído é muito pouco solúvel em água ele não é adequado para injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Desta forma preparou-se uma inclusão betaciclodextrina-benzaldeído que foi administrada na forma de tabletes ou de supositórios. A quantidade de benzaldeído no CDBA é de 8.3%, e assim 6g de CDBA contém cerca de 500mg de benzaldeído.
            Resultado do estudo:
            Todos os pacientes que entraram no estudo possuíam confirmação histológica do diagnostico tumoral. Os pacientes já haviam se submetido a todo tipo de tratamento convencional tais como, cirurgia, quimioterapia e ou radioterapia, sem sucesso terapêutico e com progressão da doença maligna.
            Dos 57 pacientes, 32 eram homens, 15 eram mulheres e todos se encontravam em estágio bem avançado da doença maligna, sendo considerados pacientes terminais. A idade dos pacientes variou de 4 a 82 anos com média de 53 anos. Os tipos de câncer eram os mais variados: leucemia mielocítica aguda (2), linfoma maligno (2), mieloma múltiplo (1), leiomiosarcoma (1) e os seguintes carcinomas: língua (4), parótida (2), pulmão (9), mama (2), esôfago (2), estomago (10), fígado (6), pâncreas (4), colon (1), reto (3), rins (2), cérebro (3), bexiga (2) e seminoma de testículo (1).
            Neste estudo a administração do benzaldeído durou 2 anos e 5 meses e todos os pacientes  foram observados por 2-4 semanas a mais de 2 anos.
            Segundo Kochi, dos 57 pacientes com câncer terminal, 19/57 ou 33% apresentaram remissão completa do tumor; 10/57 ou 17,5% apresentaram remissão parcial (acima de 50% de regressão); 19/57 ou 33% estavam melhorando ao ser escrito o trabalho; 7/57 ou 12,3% permaneceram com a doença estável e em 2 pacientes houve progressão da doença.
Dos 9 carcinomas de pulmão, 3 apresentaram remissão completa, 3 remissões parciais, 1 estabilizou e 2 apresentaram progressão da doença.
            Três dos 4 pacientes com carcinoma epidermoide de língua haviam recebido previamente radioterapia e quimioterapia e todos se encontravam em péssimas condições clínicas no início do tratamento. Após 1,5 a 6 meses de CDBA, todos os pacientes com câncer de língua alcançaram remissão completa. Nestes 4 pacientes houve um fato muito interessante: a diferenciação maligna para células epidermoides normais e queratinizadas.
Uma paciente de 83 anos com adenocarcinoma de reto e obstrução quase completa do canal anal, respondeu completamente ao CDBA não sendo necessária a cirurgia, pois as fezes agora passavam livremente pelo canal anal.   Aqui também se observou diferenciação do adenocarcinoma em células normais.
Um menino de 4 anos com leucemia mielocítica aguda, já havia recebido nos últimos 10 meses, adriamicina, arabinoside citosine, vincristina , prednisolona e como manutenção o methotrexate, entretanto, sem conseguir remissão do quadro leucêmico . Dez dias após o início do tratamento com CDBA, ele obteve remissão completa do quadro leucêmico e na evolução as plaquetas, leucócitos e hemoglobina retornaram aos valores normais. A remissão completa durou mais do que 4 meses e não houve efeitos tóxicos durante o tratamento.           
Apesar da persistente administração oral do CDBA, cerca de 500mg/dia de benzaldeído por mais de 1 ano , não se observou efeitos tóxicos ou reações colaterais hepáticas ou renais, nem se observou leucopenia, trombocitopenia, anemia, anorexia, vômitos ou queda de cabelo. A resposta terapêutica perdurou enquanto o paciente ingeriu o medicamento.
Vários tipos de tumor apresentam diferentes sensibilidade ao benzaldeído, assim no leiomiosarcoma doses de 30mg / dia se mostraram muito eficazes, já no carcinoma epidermoide ou no adenocarcinoma  são necessárias doses de 300 a 500mg/dia.
Estes dados foram transcritos literalmente do trabalho de Kochi , isto é, não devemos aceitar estes resultados como definitivos, pois, são muito bons e os pacientes muito graves. É querer muito de somente uma droga . Não encontramos repetições de trabalhos semelhantes na literatura médica.
Em 1985, Kochi utiliza um derivado do benzaldeído, o 4,6-benzilideno-alfa-D-glicose (BG), em 65 pacientes com carcinoma inoperável de diversos tipos, em estagio avançado. A dose foi de 720-1800 mg/m2 diariamente pela via intravenosa. Houve resposta em 55% dos pacientes: 7 alcançaram resposta completa; 29 conseguiram resposta parcial; 24 permaneceram estáveis e 5 mostraram progressão da doença. Não houve efeitos colaterais e foi evidente o aumento da sobrevida.
Em 1990, Tatsumura empregou o BG, intravenoso, em 24 pacientes: 11 casos de tumor primário de pulmão, 4 câncer metastático de pulmão, 5 câncer gástrico e 1 caso de cada um dos seguintes tipos de câncer: colon, fígado, pâncreas e próstata. Houve resposta benéfica em 10/24 pacientes ou em 41,7% dos casos. Observou-se duas remissões completas: metástase pulmonar de câncer de mama e metástase de fígado de câncer gástrico.

Mecanismo de Ação :

Em seu magnífico livro intitulado “The Living State”, Albert Szent-Gyorgy, o descobridor da vitamina C, afirma que todas as substâncias químicas aceptoras de elétrons possuem a capacidade de abolir a proliferação das células malignas e o benzaldeído é um excelente aceptor de elétrons. Aceptores de elétrons ou de íons hidrogênio são agentes oxidantes que aumentam a desaturação eletrônica. Pois bem, para este premio Nobel em Química, o nível de desaturação eletrônica domina a evolução – domina a vida.
As células normais encontram-se no estado “beta”: luz – metabolismo aeróbio, onde predomina a desaturação e a oxidação.O motor destas células é a fosforilação oxidativa mitocondrial e o combustível é o OXIGÊNIO.
As células cancerosas estão no estado “alfa”, o mais arcaico da nossa evolução: escuridão – metabolismo anaeróbio, onde predomina a saturação e o estado redutor. Neste regime o mecanismo de sobrevivência é a proliferação celular. O motor destas células é o ciclo de Embeden-Meyerof e o combustível é o HIDROGÊNIO.
À ameaça de morte ou severa lesão a célula descarta o estado beta; descarta o pesado mecanismo oxidativo – metabolismo aeróbio - desaturação e passa para o mais simples estado alfa: metabolismo anaeróbio- redutor – proliferativo. É um estado onde predomina a saturação eletrônica – estado primitivo de sobrevivência.
De acordo com esta teoria, que já foi comprovada em experimentos in vitro e in vivo, os agentes que favorecem a desaturação eletrônica (aceptores de elétrons) são substâncias altamente eficazes no tratamento do câncer e o benzaldeído é justamente uma destas substancias. Sabe-se que os aceptores de elétrons impedindo a glicólise anaeróbia facilitam a estruturação citoplasmática .
O benzaldeído abstrai elétrons de várias substancias do meio intracelular incluindo o GSH (glutationa reduzida) transformando-o em GSSG (glutationa oxidada) o que aumenta o potencial redox-oxidativo citoplasmático, isto é, o benzaldeído é um agente oxidante.
O disulfiram, inibidor da aldeído dehidrogenase, potencia a queda do GSH provocada pelo acetaldeído (Vina-1980) e possivelmente o mesmo ocorra com o  benzaldeído. Devemos nos lembrar que as substâncias que provocam queda do GSH estimulam a atividade da glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD), como mecanismo de defesa, o que aumenta a produção de NADPH na tentativa de corrigir o excesso de oxidação. Esta é a razão da necessidade de se inibir a G6PD e também a transcetolase do shunt das pentoses, para provocarmos uma oxidação sustentada e com ela uma estruturação sustentada e assim aumentarmos a eficácia desta estratégia anti-câncer.
Há muitos anos atrás precisamente em 1935, Dixon sugeriu que a presença de agentes oxidantes poderia controlar o câncer e Baker em 1937 demonstrou está hipótese verificando que o aumento da glutationa oxidada (GSSG) era capaz de inibir a glicólise anaeróbia.
            De fato, quando o meio intracelular é oxidante, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a oxidação, à medida que a GSSG (glutationa oxidada) é formada ela inibe a glicólise anaeróbia. A inibição da glicólise anaeróbia estrutura a água citoplasmática, aumenta a água tipo B, diminui a entropia , aumenta o grau de ordem informção do sistema termodinâmico celular e acontece a parada do ciclo celular (mitose)  porque a célula sai do ‘estado de quase morte”. A conseqüência é a diminuição da proliferação celular neoplásica com apoptose das células tumorais. Se a oxidação for exagerada, como acontece na quimioterapia teremos a catastrófica necrose das células tumorais e das células normais (Felippe-2004- 2008-2009).
Quando o potencial redox é alto, predomina no intracelular a água tipo B estruturada e as células estão em estágio quiescente sem proliferação. Quando o potencial redox é alto, isto é, quando o meio intracelular é oxidante se formam pontes S-S de disulfeto (por ex: GS-SG) e pontes de hidrogênio. Estas pontes estabilizam a estrutura das enzimas, da membrana celular, da membrana mitocondrial, das macromoléculas, do RNA e do DNA. Estabilizam inclusive a estrutura tridimensional da proteína retinoblastoma (RBp) que permanece defosforilada e portanto não ocorre a transcrição nuclear necessária para o avanço do ciclo celular e as células continuam no estado quiescente, sem proliferação. Fato importante é outro efeito do potencial redox alto. Ele inibe o fator de transcrição nuclear NF Kappa-B, o qual diminui a proliferação celular, promove a apoptose da célula neoplásica e dificulta a neoangiogênese tumoral (Felippe- 1990-1994-2003-2004-2005). Talvez o mecanismo que realmente esteja ocorrendo seja a não mais necessidade de ativação deste fator de transcrição nuclear de sobrevivência fortemente proliferativo porque as células saíram do “estado de quase morte” com o aumento da água estruturada e predomínio da água tipo B mo intracelular.
Se o meio intracelular é mantido oxidante consegue-se bloquear a proliferação celular neoplásica e a célula entra na fase G0 para depois caminhar para apoptose e / ou necrose.
            É muito interessante saber que as células neoplásicas requerem apenas um leve aumento do potencial redox para cessarem a proliferação, entretanto este leve aumento deve ser contínuo e ininterrupto até acontecer a apoptose, porque se houver queda do potencial redox restaura-se a fosforilação da proteína retinoblastoma e as células voltam a proliferar (Felippe -2004-2005).
Desta forma, o crucial para vencer esta luta é manter o meio intracelular apenas levemente oxidante por um período de tempo suficiente, isto é, manter a estruturação da água citoplasmática por um tempo seguro para as células saírem do “estado de quase morte” o que Kochi conseguiu com a administração contínua do benzoaldeído.
Saindo do “estado de quase morte” cessam os mecanismos de sobrevivência celular, cessa a ativação dos oncogenes e da sinalização celular e as células não mais necessitam proliferar para sobreviver e podem se diferenciar e caminhar para morte programada, sem alarde, sem inflamação, a apoptose.
 Recentemente surgiram inúmeros trabalhos em animais de experimentação inoculados com células de vários tipos de câncer humano e em cultura de vários tipos de células neoplásicas humanas, mostrando que o meio intracelular oxidante provoca parada do ciclo celular e apoptose pelos seguintes mecanismos:

1. Acúmulo da proteína p53
2. Ativação da cascata das caspases
3. Ativação da deoxiribonuclease
4. Defosforilação da proteína retinoblastoma
5. Inibição da proteína-tirosina-kinase (PTK)
6. Inibição da Cdc25 fosfatase
7. Inativação do cdK1
8. Diminuição da atividade da fosfofrutoquinase com diminuição do NADH
9. Inibição da expressão da proteína anti-apoptótica Bcl-2
10. Inibição do fator de transcrição nuclear NF Kappa-B

            Estes efeitos, diretamente explicáveis pela saída da célula neoplásica do “estado de quase morte” foram observados em mais de 20 tipos de câncer humano incluindo: mama, próstata, pulmão, astrocitomas, gliomas, tumores de cabeça e pescoço, tumores colo-retal, tumores de fígado, tumores de pâncreas, carcinoma epidermoide, etc. (Felippe- 2004 – 2005).
Pettersen em 1983 mostra que o benzaldeído inibe a proliferação celular maligna interferindo no ciclo celular. Ocorre inibição das fases G1, S e G2 do ciclo celular provocando a parada da mitose.                                                                                                         
O benzaldeído provoca alterações citomorfológicas e citotoxicidade em células de mamífero em cultura, compatíveis com inibição da síntese de DNA (Nishimura-1981).
Em 1987, Masuyama mostra que a betaciclodextrina-benzaldeído inibe metástases pulmonares do sarcoma tanto as espontâneas como as experimentais. Sugere que o benzaldeído possui efeito direto sobre o tumor e indireto sobre as células “Natural  Killer”, células do sistema imune de capital importância.  No ano seguinte o mesmo autor mostrou inibição de  metástases de pulmão em camundongos propensos ao câncer. Ochiai e Masuyama já haviam mostrado em 1986 que a inibição das metástases pulmonares em camundongo atingia quase 100%, dependendo da dose de benzoaldeído empregada. Especificamente a inibição atingiu 73,8% , 85,6% e 95,7% respectivamente com as doses de 0,5, 5 e 25mg por camundongo, por dia.
Demonstrou-se também que o benzaldeído abolia o efeito supressor do fluoracil sobre as células “Natural killer”. O benzaldeído aumenta atividade da “lymphokine-activated killer cell activity” das células esplênicas quando junto com a interleucina-2 (Kuroki-1991).
Em 1987, Kano revela que o benzaldeído aumenta a termo-sensibilidade de tumores malignos e inibe a temida termo-tolerância tumoral, o que aumenta drasticamente a eficácia da hipertermia no tratamento do câncer.
Em 2003, Li e colaboradores estudando um derivado do benzaldeído esclarecem vários pontos do seu mecanismo de ação: ele suprime a super-expressão do oncogene   c-myc, inibe a função da oncoproteína Ras, aumenta a expressão do gene supressor de tumor: p53  e interrompe a via P46 associada à ativação da mitose, por mecanismo diferente da farnesilação da proteína Ras.
Em células humanas do tumor oral (HSC-2, HCG) em cultura, o cloreto de cobalto reduz a atividade citotóxica do ascorbato de sódio, da curcumina e da dopamina, porém, não interfere com os efeitos do benzaldeído (Sakagami-2000).
O benzaldeído da dieta e compostos estruturalmente relacionados inibem o metabolismo das nitrosaminas, potentes agentes inicializadores e promotores da carcinogênese (Morse-1995). Desta forma o benzaldeído, constituinte natural de  sementes e frutos pode ser considerado como agente quimiopreventivo do câncer.
Outro efeito do benzaldeído é como potente inibidor parcial e reversível da enzima tirosinase (Kubo-1999; Nihei-2004).

Resumo dos mecanismos de ação do Benzaldeído

1. Aceptor de íons hidrogênio: bloqueio do motor da mitose
2. Inibe fases G1, S e G2 do ciclo celular
3. Inibe a síntese do DNA
4. Aumenta número e atividade das células “Natural Killer”
5. Aumenta a termo-sensibilidade do tumor e evita a termo-tolerância
6. Suprime a super-expressão do oncogene c-myc
7. Inibe a função da oncoproteína Ras
8. Aumenta a expressão do gene p53 – supressor tumoral
9. Interrompe a via P46 da mitose
10. Inibe a tirosinase
11. Aumenta a atividade da glicose-6-fosfatodehidrogenase: por  efeito indireto e secundário como mecanismo de defesa contra a oxidação intracelular -  efeito prejudicial no câncer

Efeitos com agente oxidante:

1. Aumenta a proteína p53
2. Ativa a cascata das caspases
3. Ativa a deoxiribonuclease
4. Defosforila a proteína retinoblastoma
5. Inibe a proteína-tirosina-kinase
6. Inibe a Cdc25 fosfatase
7. Inativa o cdK1
8. Inibe a MAP kinase
9. Diminui a atividade da fosfofrutoquinase com diminuição do NADH
10. Inibe a expressão da proteína Bcl-2
11. Inibe o fator de transcrição nuclear NF Kappa-B: diminui a proliferação celular neoplásica, aumenta a apoptose e diminui a neoangiogênese tumoral

Por ser uma substância que não pode ser patenteada pela indústria farmacêutica, não se investiu em trabalhos duplos cegos e randomizados.
Por ser atóxica pode ser administrada por longo tempo mantendo um contínuo e ininterrupto aumento do potencial redox- oxidativo, um contínuo e ininterrupto aumento da água estruturada tipo B no intracelular com todos efeitos benéficos para o organismo como um todo.

“Deixar de aprender é omitir socorro”

                                         JFJ

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