José de Felippe Junior

“Na arte de curar, deixar de aprender é omitir socorro, e retardar tratamentos esperando maiores evidências científicas é ser cientista e não médico”
                                                                      JFJ                  

“A  MEDICINA  e as  DOENÇAS  ainda não fizeram as pazes. É porque a MEDICINA ainda é muito jovem”
                                                                       JFJ

            “Onde existe amor, há vida”
                                   Ghandi

            O estudo da via de sinalização SAP/MAPK (stress-activated protein / mitogen-activated protein kinase) na proliferação, diferenciação e morte celular programada das células normais nos permite compreender melhor vários tipos de doenças :
1-  doenças inflamatórias (artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal),
2-  alergias,
3-  doenças cardiovasculares (aterosclerose, lesão miocardica, hipertensão arterial),
4-  doenças pulmonares (asma, fibrose pulmonar, doença obstrutiva crônica),  
5-  doenças neurodegenerativas (Doença de Parkinson , Mal de Alzheimer) ,
6-  diabetes,
7- osteoporose
8-  perda óssea periodontal e
9-  câncer.
            A ativação da via SAP/MAPK está envolvida tanto na patogênese como na progressão das doenças acima e provavelmente de muitas outras. A inibição desta via é estratégia terapêutica para as doenças que acabamos de elencar e a boa notícia é que dispomos de várias substancias naturais capazes de inibir de modo eficaz a via MAPK.
O organismo é um conjunto de células e é a compreensão destas células que norteia os médicos, que raciocinam com seus próprios neurônios, na direção das estratégias que tratam os pacientes na sua verdadeira intimidade bioquímica e fisiológica e não com drogas apenas sintomáticas.
Os nossos genes são antigos e estão acostumados com as substâncias naturais que evoluíram junto com eles no Planeta. As substâncias sintetizadas pela Indústria são estranhas aos nossos genes e portanto com grande probabilidade de provocar efeitos colaterais. Nada contra usá-las, porém com cautela, por curto período de tempo e rígido controle.  
O mais empolgante é que mais uma vez na historia da Medicina foram descobertas substâncias que a natureza “sintetizou” no últimos milhares de anos e que beneficiam os seres humanos. Propiciam a continuidade da raça no Planeta. Nos protege de doenças debilitantes e freqüentes. Sem as substâncias provenientes da terra não estaríamos na Terra respirando e admirando este belo mundo em que vivemos.
Vamos descrever  3 substâncias naturais com a propriedade de inibir a via SAP / MAPK : resveratrol (vinho tinto), tangeritina (casca das frutas cítricas) e ligustilide (Angelica sinensis – China: Dong quai ou Danggui) , que vão abrir imensa avenida para tratamentos mais racionais. Certamente existem muitos outros elementos naturais com as mesmas propriedades.

Fatores que ativam a via de sinalização SAP / MAPK
Geralmente são elementos estranhos aos nossos genes, substâncias recentemente existentes no Planeta ou que aumentaram ou apareceram recentemente. A exceção está nos fatores de crescimento que na evolução surgiram para nos proteger. As células doentes quando se encontram em um estresse de quase morte colocam em ação esses fatores e começam a proliferar. Neste ponto nós a chamamos erroneamente de células malignas – câncer , são entretanto células doentes tentando sobreviver.

1. fatores de crescimento
2. radiação ultravioleta
3. agentes promotores de tumor. Ex.: acetato de tetra-decanoil-forbol
4. citocinas
5. sílica
6. lipopolissacarideos
7. infecções bacterianas e virais
8. estressores ambientais que lesam o DNA
9. xenobioticos
10. xenoquímicos
11. alimentos enlatados, envidrados e embutidos devido aos: conservantes, estabilizantes, corantes, etc
12. cosméticos com parabenos (câncer de mama, puberdade precoce) , alquilfenol (doença fibrocística de mama e câncer de mama) , polietilenoglicol (dermatite alérgica) , óleo mineral (artrite), triclosan (cancerígeno) .

Todos esses produtos comumente usados pela indústria de cosméticos e indústria alimentícia embora prejudiciais para a saúde são permitidos pela nossa legislação.

O perigo dos cosméticos na patogênese das doenças
A maioria dos cosméticos apresenta em suas formulações substâncias que podem provocar vários tipos de doenças, dentre elas o câncer.
Substâncias prejudiciais:

1. parabenos
2. triclosan
3. alquilfenol
4. polietilenoglicol
5. óleo mineral

Os parabenos são encontrados  na maioria das formulações cosméticas como
cremes, loções, desodorantes, além de alimentos e fórmulas de uso interno.
Nomes técnicos: Alquil parahidroxibenzoato – metil/etil/butil/isobutil parabeno
Nomes comerciais: Nipagin (Metil parabeno), Nipazol (propilparabeno)
Os parabenos possuem grande afinidade pelos receptores de estrógeno e demonstram atividade estrogênica (Okubo-2001); ou seja, mimetizam o estrogênio e podem causar câncer de mama e puberdade precoce, ao lado de fenômenos como trombose e embolia. Outro estudo demonstrou que os parabenos podem ser encontrados como moléculas intactas nas glândulas  mamárias de homens e mulheres (Darbre-2004).
É importante lembrar que os  parabenos potencializam a radiação ultravioleta (Handa-2006).

O triclosan pode sofrer degradação pela luz solar formando uma substância cancerígena chamada diclorodibenzeno-p-dioxina (Adolfsson-2002) .

O alquilfenol, componente de vários tipos de cosméticos é um disruptor endócrino que possui muitos efeitos adversos para a saúde humana. Possui efeitos estrogênicos mesmo em baixas concentrações (Isidori-2006 , La Guardia-2001)  podendo desencadear doença fibrocística de mama ou aumentar o risco de câncer de mama. Ele aumenta a resposta alérgica e inflamatória por provocar aumento de produção de interleucina 4 e citocinas pró inflamatórias de uma maneira dose dependente (Lee-2004).
            O polietilenoglicol (PEG) ou polisorbato pode provocar dermatite alérgica . São encontrados nos óleos de banho, cremes, loções, maquiagem, creme dental, shampoo, sabonete desodorante e perfume.
Trabalho na Dinamarca de 2006 alerta para o perigo de dermatite alérgica de contato com os produtos derivados do PEG utilizados nos cosméticos e no batom (Quartier-2006).
O óleo mineral contido em formulações cosméticas pode induzir a artrite (Sverdrup-1998).

A via de sinalização SAP / MAPK envolve:
a-  c-Jun-N-terminal kinase : JNK-1 , 2 e -3   , (JNK/MAPK)
b-  p38 kinase : isoformas alfa, beta, gama e delta ,  (p38/MAPK)
c-  extracelular signal-regulated kinase : ERK-1 , 2 e -3 ,  (ERK/MAPK)
d-  kinases : MEK/MLK/MKK

Muitos autores mostraram ativação da via SAP / MAPK na artrite reumatoide, no  câncer e nas doenças cardiovasculares  via JNK/MAPK , ERK/MAPK e p38/MAPK, mostrando que esta via de sinalização está envolvida tanto na patogênese como na progressão destas doenças ( Meyer-2005,Kim-2006 , Malemud-2006). O mesmo acontece em todas as doenças acima enumeradas.
Substâncias presenteadas pela Natureza que nos protegem das doenças , por inibição da via MAPK:
Resveratrol
È um produto do vinho tinto (trans-3, 4’-5-trihidroxistilbeno), que suprime a proliferação do carcinoma epidermoide in vitro inibindo o MEK , o ERK 1 e 2 e o JNK (Kim-2006).
Tangeritina
È encontrada na casca das frutas cítricas (5,6,7,8,4’-pentametoxiflavona) e inibe a expressão da COX-2 induzida pela interleucina-1beta  em células do carcinoma de pulmão humano, devido à inibição da JNK , do p38 e da proteína kinase B (PKB/Akt) (Chen-2007).
No câncer de mama humano T47G a tangeritina inibe a proliferação celular maligna por inibir o ERK , a JNK , a MEK e os ativadores da transcrição 1 e 3 (Van Slambrouck-2005). Outras flavonas também possuem efeitos semelhantes (Wang-2005).
Ligustilide
È um produto isolado da Angelica sinensis-Oliv ,(butilidenftalide), muito usado no tratamento da aterosclerose e hipertensão arterial por inibir a proliferação da musculatura lisa “in vitro” , assim como da JNK, da p38 e do ERK (Lu-2006). È mais conhecida no tratamento dos distúrbios da menopausa com o nome de Dong quai.

Precaução no Tratamento do  Câncer
Existem estratégias anti-câncer que acidificam o citosolulas neoplásicas , com inibidores do antiporter Na+ / H+ , inibidores das anidrases carbônicas e alguns quimioterápicos (Felippe-2008a e 2008b). A acidificação citoplasmática aumenta a estrutura da água intracelular e aumenta a água tipo B: baixa densidade, inerte e viscosa que impede a proliferação celular maligna e as células morrem por apoptose( Felippe 2008c e 2008d). Se a acidificação for mais intensa as células morrem por necrose
Quando inibimos a via de sinalização SAP/MAPK  dificultamos ou impedimos a morte celular provocada pela diminuição do pH intracelular (Zanke-1998). Desta forma , não podemos utilizar o resveratrol, as limoninas, e possivelmente o álcool perílico nas estratégias que acidificam o meio intracelular neoplásico

Atualmente as pesquisas estão voltadas para encontrar inibidores específicos da via SAP/MAPK que atuem na JNK , na p38 e no ERK , para patentear drogas capazes de tratar  doenças tão freqüentes na prática médica como a artrite reumatoide, o câncer , o diabetes, a hipertensão arterial, a aterosclerose, a moléstia de Parkinson , o Mal de Alzheimer, a doença periodontal, a doença pulmonar obstrutiva crônica , etc.  (Medicheria-2006 , Kirkwood-2007 , Smith-2006 , Li-2006 , Lin – 2006 , De Dios- 2005 , Goldstein-2006 , Wada – 2005 , Miwatashi-2005 , Kolch-2005 , Kohno-2006 , Staehler-2005 , Soaman-2006 , Wilheim-2004 , Adnane-2005 , Ohren-2004 , Delaney-2002 , Brown-2006 , Thompson-2005).
Vários inibidores sintéticos estão em estudo com bons efeitos clínicos, porém com efeitos adversos de longa duração que somente saberemos quando os habitantes da África e da América do Sul começarem a padecer. Precisamos nos precaver de novos lançamentos , de novas drogas colocadas rapidamente no mercado.
 
Conclusão
Os laboratórios estão desesperados na busca de substancias sintéticas que possuam os mesmos efeitos que os produtos naturais descritos acima. Facilmente foi possível encontrar 19 trabalhos sobre drogas sintéticas inibidoras do SAP/MAPK e foi muito difícil encontrar trabalhos recentes sobre as substancias naturais. Os laboratórios sustentam os pesquisadores que descobrem drogas patenteáveis e retiram as verbas daqueles que escrevem sobre os efeitos dos produtos naturais.
 A patente de algo que já existe na natureza (ligeira modificação da substância mãe),  trará muita satisfação financeira às Indústrias Mundiais tão carentes e necessitadas de dólares. Elas farão tapetes de dólares para forrar a casinha do cachorro dos diretores.  
Entretanto, os verdadeiros médicos, de ciência, de alma e de coração, podem ficar muito satisfeitos, porque poderão tratar de todas essas patologias com os inibidores naturais da via de sinalização SAP / MAPK que a natureza Divina brindou a humanidade.

“As enfermidades são muito antigas e nada a respeito delas mudou. Somos nós que mudamos ao aprender a reconhecer nelas o que antes não percebíamos”
                                                                                        Charcot

“ Médicos : Não sejam camelôs da Indústria Farmacêutica “
                                                                 Walter Edgar Maffei

“Médicos : deixar de estudar é parar de ser médico
                                                                 JFJ

“Médicos: a MEDICINA se aprende em trabalhos científicos sem conflito de interesse”
                                                                                            JFJ

“ Médicos tenham cuidado : os Congressos da nossa Classe são financiados pelas Indústrias Farmacêuticas”
                                                                                            JFJ                                           

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