Escrito em 2006 revisto em abril de 2009

Glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD) e câncer: a inibição da enzima diminui drasticamente a proliferação celular maligna, aumenta a apoptose e suprime os efeitos de fatores de crescimento tumoral

                                                           José de Felippe Junior

“A  verdadeira  causa  das  doenças  e  a  Medicina  ainda  não  fizeram  as  pazes.  É  porque a  Medicina ainda é muito jovem”

            Muitos trabalhos foram escritos sobre a importância da G6PD na proliferação e na morte celular. Na via das pentoses a G6PD é a enzima limitante do ramo oxidativo e sua principal função é gerar o mais importante agente redutor intracelular o NADPH. No ramo não oxidativo a enzima limitante é a transcetolase cuja principal função é produzir ribose, coluna dorsal do DNA e RNA.
            Na via das pentoses a ativação da G6PD produz uma molécula de NADPH e a ativação da enzima subseqüente a fosfoglucodehidrogenase (PGD) produz outra molécula de NADPH e assim cada mol de glicose produz dois moles de NADPH.

A glicólise anaeróbia facilita o aparecimento da água tipo A desestruturada no citoplasma

            A G6PD gera no ciclo das pentoses contínua e ininterruptamente, o agente redutor mais importante da célula o NADPH e desta forma mantém funcionando o ciclo de Embeden-Meyerof. Este ciclo gera contínua e ininterruptamente o piruvato, forte desestruturador da água citoplasmática.
O aumento da água tipo A desestruturada no citoplasma aumenta a entropia e diminui o grau de ordem informação do sistema termodinâmico celular que, ao atingir um limite crítico leva a célula a um “estado de quase morte”. Neste instante desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivência com a ativação de oncogenes e vias de sinalização e para não morrer as células começam a proliferar: neoplasia. Não são células malignas e sim células doentes em profundo sofrimento tentando sobreviver. E elas muitas vezes conseguem.

A G6PD está no meio do furacão metabólico da proliferação celular

            Na regulação da proliferação e da morte celular está envolvido um complexo de vias de sinalização e de processos metabólicos. Os dois padrões de morte celular mais freqüente são apoptose e necrose. A apoptose ou morte celular programada está associada com a condensação da cromatina e a fragmentação nuclear, sem alarde, sem inflamação e a necrose está associada com muito alarde porque provoca inflamação (Orrenius-1995).
            Embora existam muitas vias de sinalização e de processos metabólicos envolvidos na regulação da morte e da proliferação celular destaca-se pela universalidade e eficácia o potencial redox intracelular.
            O potencial redox intracelular é determinado pelo balanço entre a concentração de oxidantes e de redutores no citoplasma e foi demonstrado formalmente que ele desempenha papel fundamental na regulação da proliferação celular (Burdon-1995, Sundaresan-1995).      Os eventos relacionados com a proliferação celular e associados pelo menos em parte ao potencial redox são a fosforilação (Mazurek-1997), o ancoramento celular (Assoian-1997 , Lin-1997) e a reorganização do cito esqueleto (Zhang-1994 , Huot-1997) .
            O NADPH produzido na via das pentoses é o principal agente redutor intracelular, ele é o principal fornecedor de átomos de hidrogênio (elétrons) no citoplasma e o seu papel fundamental é manter a glutationa em seu estado reduzido (GSH) o que protege os grupos sulfidrilas e a integridade celular do excesso de radicais livres de oxigênio.
Quando o meio intracelular é redutor, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a redução (excesso de antioxidantes, excesso de agentes doadores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) vai sendo formada ela é reduzida para GSH a qual ativa a glicólise anaeróbia que é o motor da mitose, aumentando  a  proliferação celular neoplásica. Este meio redutor facilita a fosforilação da proteína retinoblastoma, do NF-kappaB e do importante fator de proliferação celular : “mitogen-activated protein kinase” (MAP kinase), todos eles contribuindo para a proliferação celular.
Quando o meio intracelular é oxidante, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a oxidação (excesso de oxidantes, excesso de agentes aceptores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) é formada ela inibe a glicólise anaeróbia. A inibição da glicólise anaeróbia faz parar o ciclo celular (mitose) e a conseqüência é a diminuição da proliferação celular neoplásica com apoptose da célula tumoral (Felippe-2004).
Quando o potencial redox é alto, as células estão em estágio quiescente, sem proliferação. Quando o potencial redox é alto, isto é, quando o meio intracelular é oxidante se formam pontes S-S de disulfeto (por ex: GS-SG). Estas pontes estabilizam a estrutura tridimensional das proteínas e nestas condições a proteína retinoblastoma (RBp) está defosforilada e portanto não ocorre a transcrição nuclear necessária para o avanço do ciclo celular e as células continuam no estado quiescente, sem proliferação. Fato importante é outro efeito do potencial redox alto. Ele inibe o fator de transcrição nuclear NF KappaB, o qual diminui a proliferação celular, promove a apoptose da célula maligna e dificulta a neoangiogênese tumoral (Felippe- 1990-1994-2003-2004-2005).
Se o meio intracelular é mantido oxidante consegue-se bloquear a proliferação celular maligna e a célula pode entrar na fase G0 ou sofrer citotoxicidade, posteriormente caminhando para apoptose e ou necrose.
            É muito interessante saber que as células cancerosas requerem apenas um leve aumento do potencial redox para cessarem a proliferação, entretanto este leve aumento deve ser contínuo e ininterrupto até acontecer a apoptose, porque se houver queda do potencial redox restaura-se a fosforilação da proteína retinoblastoma e as células voltam a proliferar (Felippe -2004-2005).
Recentemente surgiram muitos trabalhos em animais de experimentação inoculados com células de câncer humano e estudos em cultura de células neoplásicas humanas, mostrando que o meio intracelular oxidante provoca parada do ciclo celular e apoptose pelos seguintes mecanismos:

1. Acúmulo da proteína apoptótica p53
2. Ativação da deoxiribonuclease
3. Defosforilação da proteína retinoblastoma – forma inativa
4. Inibição da proteína-tirosina-kinase
5. Inibição da Cdc25 fosfatase
6. Inativação do cdK1
7. Inibição da MAP kinase
8. Diminuição da atividade da fosfofrutoquinase com diminuição do NADH
9. Inibição da expressão da proteína pró apoptótica Bcl-2
10. Inibição do fator de transcrição nuclear NF-kappaB  

Estes efeitos foram observados em mais de 20 tipos de câncer humano incluindo: mama, próstata, pulmão, astrocitomas, gliomas, tumores de cabeça e pescoço, tumores colo-retal, tumores de fígado, tumores de pâncreas, carcinoma epidermoide, etc. (Felippe- 2004 – 2005).    
            Vários trabalhos têm demonstrado que a morte celular se associa com o aumento da concentração intracelular de espécies reativas tóxicas de oxigênio, os radicais livres de oxigênio (Gardener-1997, Simonian-1996). A administração de peróxido de hidrogênio, agente oxidante, provoca em baixas doses apoptose e em altas doses necrose celular seguida de inflamação (Burdon-1995). Neste modelo, expondo as células a um antioxidante, como a N-acetilcisteína, preveni-se o aparecimento da morte celular (Yan-1998).

O principal agente redutor do intracelular é o NADPH

Antigamente pensávamos que a glutationa reduzida (GSH) era o principal agente redutor citoplasmático. Atualmente sabemos que o principal agente redutor do citoplasma da maioria das células é o NADPH. A G6PD é que determina os níveis de NADPH controlando a entrada da glicose-6-fosfato na via das pentoses (Kletzien-1994).
A G6PD desempenha papel crítico na proliferação celular, via regulação do potencial redox (Tian-1998). O aumento da atividade da G6PD estimula a proliferação celular verificado pelo aumento da incorporação da timidina tritiada, enquanto que a sua inibição abole essa incorporação (Tian-1998). 
É a falta do agente redutor NADPH e não a falta do substrato ribose-5-fosfato o responsável pela supressão da proliferação celular causada pela inibição da G6PD. Pandolfi já havia mostrado que a G6PD é dispensável na síntese das pentoses, mas essencial na defesa contra o estresse oxidativo (Pandolfi-1995).
Tian em 1999 mostrou que:
1- a inibição da G6PD potencia os efeitos do peróxido de hidrogênio na morte celular;
2- o aumento da atividade da G6PD torna as células mais resistentes aos efeitos do peróxido de hidrogênio;
3- a privação de soro em modelo de morte celular provoca queda de atividade da G6PD e aumento dos radicais livres de oxigênio. Este aumento de radicais livres provocado pela privação de soro foi quase completamente abolido pela restauração da atividade da G6PD;
4- os inibidores da G6PD aumentam drasticamente a morte celular por apoptose e por último
5- os inibidores da G6PD diminuem a fosforilação da MAP kinase  (Mitogen-Activated Protein kinase). O autor concluiu que a G6PD desempenha papel crítico na morte ou na proliferação celular regulando o potencial redox intracelular.                       
                                  
Ativação da G6PD aumenta a proliferação celular

            Muitos modelos diferentes de proliferação celular sugerem que o aumento da atividade da G6PD desempenha papel importante na proliferação celular. Epel em 1964 mostrou que a fertilização de ovos de ouriço do mar (modelo de proliferação celular) provocou rápida produção de NADPH devido à ativação da G6PD. Farquhar em 1968 estudou a atividade da G6PD em outro modelo de proliferação celular, nefrectomia unilateral, mostrando que o aumento do tamanho do rim se correlacionava significantemente com o aumento da atividade da G6PD. Em culturas de células de fígado a atividade da G6PD está diretamente associada com a velocidade de proliferação celular (Yoshimoto-1983).
            Sabe-se que células cancerosas in vivo e células transformadas em cultura apresentam aumento significante da atividade da G6PD em níveis de até 20 vezes maiores que as correspondentes células não cancerosas ou não transformadas (Weber-1987 in Tian-1999).
                        A enzima G6PD está drasticamente elevada nos tumores metastáticos de fígado em relação às outras enzimas da via das pentoses (Geertrudia -1993). É muito interessante o fato de indivíduos deficientes em G6PD apresentarem quantidades elevadas desta enzima quando desenvolvem tumores malignos (Cocco - 1989).

Fatores de crescimento tumoral

Vários estudos têm demonstrado a importância da G6PD em grande variedade de processos celulares. Demonstrou-se que fatores de crescimento podem rapidamente ativar a G6PD e estimular a sua translocação (Stanton-1991, Tian-1994).      
            Gordon em 1987 e Tian em 1998 mostraram que o DHEA inibe fatores de crescimento estimulantes da proliferação celular, provavelmente inibindo a G6PD.
Possivelmente os fatores de crescimento funcionem ativando a G6PD porque foi verificado que a inibição da G6PD abole o efeito de fatores mitógenos de proliferação celular, como o IGF-I (Farquharson-1993), a insulina, o EGF e o PDGF (Tian-1998-1999).

1. IGF-I

            Os fatores de crescimento são necessários para o desenvolvimento e a regulação dos tecidos normais. O mais importante deles é o IGF-I, considerado um dos principais fatores de sobrevivência celular adquirido nos milhões de anos de evolução, porque ele aumenta a proliferação celular mitótica e bloqueia a apoptose (Frysty – 2004, Ibrahim - 2004).           
O IGF-I promove a progressão do ciclo celular (mitose), previne a apoptose, facilita a angiogênese tumoral, induz a invasão tumoral, assiste os oncogenes na transformação de células benignas em neoplásicas, dificulta a diferenciação celular e provoca resistência ao tratamento com a quimioterapia ou radioterapia. O IGF-I é atuante nos mais variados tipos de câncer, incluindo os mais comuns: câncer de mama, de próstata, de pulmão e colo-retal (Felippe-agosto 2005c).
Pois bem, Farquharson em 1993 mostrou que o DHEA inibe os efeitos proliferativos do IGF-I em células MG-63 do osteosarcoma, inibindo a atividade da G6PD. Este pesquisador abriu perspectivas de tratamento das neoplasias que cursam com aumento de IGF-I, utilizando a inibição da G6PD e dispensando as drogas caríssimas disponíveis pela indústria farmacêutica.
           

1. Insulina     

            Já foi demonstrado o relevante papel da insulina no carcinoma de mama, no câncer de ovário e em outros tipos de câncer. Inclusive no câncer colo-retal, de estômago e de mama conseguiu-se detectar elevados níveis de insulina no tecido canceroso quando comparado com amostras de tecido controle sem câncer (Felippe- maio2005).
            Desde 1967 não cessam de aparecer na literatura médica, estudos in vitro, em animais de experimentação e epidemiológicos demonstrando a firme relação entre insulina e câncer.
Vários autores mostraram que a administração de insulina a animais de experimentação é fator promotor da carcinogênese.  A insulina aumenta o crescimento do tumor de colon e exerce efeito direto no crescimento da mucosa do intestino grosso, a qual pode se transformar em neoplasia (Felippe- maio 2005).
A insulina aumenta a proliferação de linhagens de câncer humano de pâncreas e de linhagem de células tumorais de intestino ativando seus próprios receptores de membrana (Felippe-maio 2005).

EGF e PDGF
            A insulina e o fator de crescimento epidérmico (EGF) são potentes estimulantes da proliferação celular em cultura e constatou-se que a velocidade de proliferação provocada pela insulina e o EGF se correlacionam com o aumento da atividade da enzima G6PD, a qual funciona como mecanismo intermediário dos efeitos destes dois fatores de crescimento (Tian-1998).
            Em muitos tipos diferentes de células, importantes fatores de crescimento celular como o IGF-I, o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), funcionam ativando a enzima G6PD (Tian-1997-1998). A inibição desta enzima faz cessar o efeito destes poderosos agentes promotores da proliferação celular neoplásica.
           
NADPH e não ribose-5-fosfato é importante na proliferação celular

            As conseqüências da inibição da G6PD pelo DHEA são a diminuição do agente redutor NADPH e do substrato ribose-5-fosfato. A suplementação com nucleosídeos reverte parcialmente o efeito inibitório do DHEA em células HELA TCRC-2 e em células MG-63 do osteosarcoma (Dworkin-1986, Farquharson-1993). Em contraste os nucleosídeos não revertem a inibição da proliferação provocada pelo DHEA nas células MCF-7 do câncer de mama humano (Boccuzzi-1993).
            Tian em 1997 mostrou que o DHEA aboliu a proliferação estimulada pelo fator de crescimento PDGF, apesar da presença de nucleosídeos, significando que o DHEA suprime a proliferação de células malignas Balb/c 3t3 por seu efeito inibitório sobre a G6PD.
            Lembrar que a ribose-5-fosfato pode ser sintetizada pelo ramo não oxidativo da via das pentoses, com a ativação da transaldolase e da transcetolase, usando como substrato a frutose-6-fosfato e o gliceroaldeído-3-fosfato, respectivamente.

Inibição da G6PD aumenta o potencial redox e aumenta a morte celular
                                                  
            Existem amplas evidências que o excesso de radicais livres de oxigênio induz a morte celular (Gardner-1997, Simonian-1996). O aumento dos radicais livres no citoplasma pode ser devido ao excesso de geração ou diminuição das defesas antioxidantes, enzimáticas ou não enzimáticas. Deu-se muita importância às enzimas antioxidantes dependentes de metais como a SOD-CuZn, a SOD-Mn, a catalase (dependente de ferro) , a glutationa peroxidase (dependente de selênio) e às substâncias não enzimáticas como a vitamina E (principal antioxidante de membrana) , a vitamina C (principal antioxidante extracelular) e ao tripeptídeo glutationa reduzida (GSH).
            Entretanto, são as vias metabólicas de produção de ATP (energia), os principais reguladores do potencial redox intracelular. Durante a produção de energia a glicólise anaeróbia produzindo NADH e o ciclo das pentoses produzindo NADPH funcionam como potentes agentes redutores e a fosforilação oxidativa mitocondrial produzindo radicais superóxido, peróxido de hidrogênio e radical hidroxila funciona como potente agente oxidante. Os processos metabólicos mencionados funcionam ininterruptamente e desta maneira além de altamente eficazes são os agentes mais potentes de regulação do potencial redox intracelular.
            O efeito dos oxidantes sobre a função celular está relacionado à sua concentração intracelular (Burdon-1995 , Gardner-1997, Sundareson-1995).  Baixos níveis de oxidantes (1-5 micromol H2O2) estimulam a proliferação celular, entretanto, diminuem a atividade de fatores de crescimento, tais como os fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF) (Sundareson-1995). Níveis médios de oxidantes (50-100 micromol H2O2) provocam apoptose e níveis muito altos (500-1000 micromol H2O2) provocam necrose. A inibição da G6PD pelo DHEA provoca apoptose e não necrose (Tian-1999).
            Durante o estresse oxidativo encontramos aumento da atividade da G6PD e da via das pentoses (Slekar-1996, Ursini-1997) como mecanismo de defesa. Embora existam outras vias de produção de NADPH, a via das pentoses é a fonte predominante deste elemento de defesa contra o estresse oxidativo. Pandolfi em 1995, usando células deficientes em G6PD mostrou que outras fontes de NADPH não conseguiram suprir adequadamente o intracelular da falta de NADPH quando há deficiência de G6PD. Desta forma, células deficientes em G6PD possuem diminuição da velocidade de proliferação e são mais sensíveis ao estresse oxidativo quando comparadas com células com atividade normal desta enzima.
            É importante lembrar que a G6PD é a principal fonte de NADPH em um grande número de células, entretanto, isto não acontece com as células do fígado, tecido adiposo, células beta do pâncreas e macrófagos que são mais dependentes da NADP+ malato dehidrogenase. 
            O DHEA é um inibidor não competitivo da G6PD (Gordon-1995), entretanto pode ser que existam outros mecanismos do DHEA provocar inibição da proliferação celular, como a sua atuação em receptores esteróides (Boccuzzi-1993), porém certamente o mais importante é a inibição da G6PD.
O DHEA muito estudado e bem conhecido como inibidor da G6PD (Niort-1985, Oertel-1972, Henderson-1981), inibe de uma maneira dose dependente a proliferação celular neoplásica chegando a inibi-la completamente em cultura de células nas doses mais altas (Tian-1998).
            A inibição da G6PD pelo DHEA aumenta a morte celular desencadeada pelo peróxido de hidrogênio e outros agentes oxidantes, como a menadiona - vitamina K3 (Tian-1998).
            O ramo não oxidativo da via das pentoses também é importante na sobrevivência celular porque aumenta a produção de ribose, coluna dorsal do DNA e do RNA e porque proporciona substratos para glicólise anaeróbia e assim aumenta a produção de NADH, agente redutor e assim proliferativo.

Inibição da G6PD diminui as proteínas thiol

            A inibição da G6PD diminui a produção de NADPH e a conseqüência é o aumento de oxidantes no meio intracelular o que provoca a diminuição das proteínas thiol. A alteração do quociente thiol / disulfides provoca grandes efeitos na conformação e na polimerização das proteínas. A morte celular é precedida pela grande diminuição das proteínas thiol com aumento da concentração da glutationa oxidada (GSSG) (Capell-1986 , Walters-1986). O aumento da GSSG diminui a atividade da fosfofrutoquinase que diminui a produção de NADH pela glicólise anaeróbia.
            A inibição da G6PD diminui a produção de NADPH, aumenta a concentração de oxidantes no intracelular, diminui a GSH , aumenta a GSSG, inibe a fosfofrutoquinase e diminui a NADH. Todos esses fatores levam à diminuição da proliferação celular e ao aumento da apoptose.

Inibição da G6PD diminui a fosforilação da MAP kinase

            O fator de crescimento epidérmico (EGF) é um potente agente de fosforilação da p42 e p44 MAP kinase, o que provoca o crescimento e a proliferação celular. Quando as células são pré-incubadas com DHEA e depois expostas ao EGF não ocorre aumento da fosforilação, pelo contrário acontece uma grande diminuição da fosforilação das MAP kinases.  Desta forma a inibição da G6PD provocada pelo DHEA não permite a ação do EGF. 
            Este é outro elemento que nos mostra que os fatores de crescimento que agem por ex. no câncer, têm como mecanismo de ação intermediaria a ativação da G6PD.
            A cascata da MAP kinase está relacionada com a proliferação celular, a morte celular e a diferenciação celular. Possivelmente a ativação da p42 e da p44 MAP kinase estejam relacionadas com mecanismo de defesa contra a oxidação (Stadheim-1998, Yan-1998, Kummer-1997).
            A menadiona e o H2O2 agentes oxidantes diretos e o DHEA agente oxidante indireto estimulam a fosforilação do p42 e p44 MAP kinase em células não expostas a fatores de crescimento como mecanismo de defesa, entretanto como já vimos, o DHEA inibe a fosforilação mesmo na presença do EGF importante fator de crescimento tumoral.

Inibição da G6PD diminui a fosforilação da tirosina

            Sabe-se que a fosforilação da tirosina é importante nos mecanismos de proliferação celular e que a sua inibição diminui drasticamente a proliferação celular em vários tipos de células (Cantley-1991). O nível de tirosina fosforilada nas células é obtido pelo equilíbrio de duas enzimas a tirosina kinase e a fosfotirosina fosfatase. As células tratadas com DHEA apresentam diminuição significante dos níveis intracelulares de tirosinas fosforiladas, tanto por diminuição da atividade da tirosina kinase como por aumento da atividade da fosfotirosina fosfatase. O mecanismo desta diminuição da fosforilação provocada pelo DHEA não está bem elucidado, porém acredita-se que seja devido à oxidação provocada pela diminuição dos níveis de NADPH ocasionado pela inibição da G6PD.

Carboidratos, ácidos graxos poliinsaturados e G6PD

            No fígado os ácidos graxos poliinsaturados inibem a expressão da G6PD agindo no pré RNA mensageiro do núcleo. O consumo de dietas ricas em ácidos graxos poliinsaturados diminui o acúmulo do pré RNAm da G6PD em camundongos (Tao-2002).
            A insulina e a glicose estimulam em 5-7 vezes o aumento da G6PD no hepatócito de rato. A adição de ácidos graxos poliinsaturados à cultura diminui a expressão gênica da G6PD  por um mecanismo nuclear pós transcripcional (Stabile-1998).
            Em camundongos ingerindo dieta rica em carboidratos os níveis de G6PD estão elevados. A adição de ácidos graxos poliinsaturados a esta dieta diminui em 70% os níveis de G6PD por diminuição da expressão pós transcripcional da enzima (Hodge-1997). A  re-alimentação dos camundongos em jejum com carboidratos aumenta 13 vezes os níveis de G6PD.
            Células C6 do glioma humano foram incubadas com os ácidos graxos ômega-3 EPA(20:5n-3) e DHA (22:6n-3). O EPA foi prontamente metabolizado em 22:5n-3 e o DHA simplesmente aumentou sua concentração dentro da célula. Após 72 horas de incubação observou-se citotoxicidade com os dois ácidos graxos. Os níveis de espécies reativas tóxicas de oxigênio aumentaram mais nas células tratadas com DHA do que nas com EPA. Junto com a oxidação houve queda dos níveis da glutationa reduzida (GSH) e como esperado houve aumento da atividade da G6PD como mecanismo de defesa contra o estresse oxidativo (Leonard-2005).

Resumo dos mecanismos de ação da glicose-6-fosfatodehidrogenase

A1- Ativação da G6PD

1. Aumenta a produção de NADPH, diminui o potencial redox intracelular e provoca ativação da proliferação celular maligna e diminuição da apoptose
2. Aumenta a produção de ribose, coluna dorsal do DNA e RNA das células malignas
3. Permite o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF
4. Aumenta a resistência à quimioterapia e radioterapia
5. Diminui o efeito dos oxidantes na apoptose e na proliferação celular
6. Ativa a MAP kinase
7. Ativa a fosforilação da tirosina

A2- Ativadores da G6PD

1. Dieta rica em carboidratos, principalmente os refinados: farinha branca, pão branco, doces, etc
2. Soro glicosado nos hospitais e administrados sem critério para os pacientes com câncer
3. Meio intracelular oxidante – mecanismo de defesa

B1-  Inibição da G6PD

1. Diminui a produção de NADPH, aumenta o potencial redox intracelular e provoca inibição da proliferação celular maligna e aumento da apoptose
2. Diminui a produção de ribose, matéria prima para construção do DNA e RNA
3. Diminui ou abole completamente o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF
4. Aumenta o efeito da quimioterapia e da radioterapia
5. Aumenta o efeito dos oxidantes na apoptose e na inibição da proliferação celular
6. Inibe a MAP kinase
7. Inibe a fosforilação da tirosina

B2-  Inibidores da G6PD

1. DHEA
2. Genisteína
3. Dieta rica em ácidos graxos poliinsaturados
4. Ácido graxo Ômega-3: ácido eicosapentanoico - EPA

Conclusão

            A glicose-6-fosfatodehidrogenase possui papel relevante nos mecanismos de proliferação e de morte celular, sendo um dos alvos importantes para o controle e erradicação total e definitiva desta doença metabólica crônica chamada câncer.
            As células malignas com somente pequena elevação do potencial redox sofrem diminuição da proliferação celular e apoptose, entretanto esta leve oxidação deve ser contínua, deve ser ininterrupta. Hoje aprendemos uma lição importante, nunca conseguiremos provocar oxidação intracelular ininterrupta sem a inibição contínua da G6PD, enzima chave na produção de NADPH, principal agente redutor do intracelular.

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