09/06/2009                         

      José de Felippe Junior

     ‘Deixar de aprender é omitir socorro”

Indol-3-Carbinol é um fitoquímico encontrado em grandes quantidades nas espécies Brassica ou vegetais crucíferos como a couve, brócolis, couve-flor e couve de Bruxelas (Loub-1975, Wattenberg-1978). Nos vegetais encontramos a glucobrassicina (3-indolilmetil glucosinolate) que é hidrolizada por uma enzima endogena da planta a mirosinase que no final do processo fornece o Indol-3-Carbinol. Nas condições ácidas do estômago o Indol-3-Carbinol (I3C) ingerido é convertido em uma série de oligômeros entre eles o 3,3’-Di-Indolil-Metano (DIM), que é o principal responsável pelos efeitos do Indol-3-Carbinol in vivo (Grose-1992), tais como o antitumoral (diminui a proliferação, aumenta a apoptose e diminui a neoangiogênese) e a desintoxicação hepática (aumenta a expressão das enzimas de fase I  e fase II ).

O Indol-3-Carbinol mostrou-se muito eficaz na quimioprevenção do câncer em modelos animais submetidos a vários tipos de agentes carcinogênicos (He-2000, Jin-1999, Oganesian-1997). Por exemplo, a alimentação rica em Indol-3-Carbinol de camundongos fêmeas C3H/OuJ reduziu em 50% o aparecimento de câncer de mama espontâneo nesta raça geneticamente propensa (Bradrolow-1991) .  

Mais importante é o fato comprovado dos efeitos benéficos clínicos do Indol-3-Carbinol (I3C) nas neoplasias humanas como o câncer de mama (Reed-2005 e 2006), neoplasia vulvar intra epitelial (Naik-2006), displasia cervical (Bell-2000) e vários tipos de câncer (Stein-1991). Por exemplo, o I3C é capaz de inibir a proliferação de células do câncer de mama humano dependente de estrógeno (Tiwari-1994) e independente de estrógeno (Cover-1998).  

Evidências epidemiológicas sugerem que dietas ricas em vegetais estão associadas com baixo risco de neoplasias dependentes de estrógeno como o câncer de mama (Steinmetz-1996, Freudnheim-1996).

O I3C suprime em várias extensões a proliferação de grande série de tumores incluindo; mama, próstata, endométrio, colo-retal, leucemia mieloide e recentemente foi mostrada a sua eficácia contra a leucemia/linfoma de células T em adultos –ATLL- (Aggarwal-2005, Machijima-2009).

O mecanismo de ação do I3C não está ainda estabelecido, como acontece com a maioria dos medicamentos que se usa na medicina, entretanto, sabemos muito bem os efeitos benéficos que provoca nos pacientes com câncer tanto do ponto de vista curativo como preventivo.

Aggarwal um dos pesquisadores que mais estudam os efeitos bioquímicos e fisiológicos das substâncias naturais assim resume os efeitos do indol-3-carbinol, ao lado de seus colegas:

1-In vitro o I3C suprime a proliferação de várias linhagens tumorais incluindo o câncer de mama, de próstata, endometrial, colo-retal e células leucêmicas; induz a parada do ciclo celular em G1, e induz a apoptose. A parada do ciclo celular envolve a diminuição da ciclina D1, ciclina E, ciclinas-dependentes das kinases: CDK2, CDK4 e CDK6  e o aumento da p15 , p21 e p27. A apoptose envolve:

a)diminuição dos produtos de genes anti apoptóticos - Bcl-2, Bcl-xL, survivina, IAP (Inibidor-da-Proteína-Apoptótica), XIAP (cromossoma X ligado ao IAP) e FLIP ( Fas-associated death domain protein-Like Interleukin-1-beta-converting enzyme Inhibitory Protein) e;

b)o aumento de proteínas pró apoptóticas - Bax , liberação de citocromo C pela mitocôndria , ativação da caspase-9 e da caspase-3

O I3C inibe a ativação de vários fatores de transcrição incluindo o NF-kappaB , Akt , SP1 , receptor estrogênico , receptor androgênico  e o Nrf2 (fator nuclear E2 relacionado ao fator 2). Esta substância potencializa o TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) através da indução dos receptores de morte celular e potencializa a quimioterapia  diminuindo na membrana da célula neoplásica a P-glicoproteína (P-gp) agente que retira o quimioterápico do intracelular . Possui também efeito anti angiogênico .

O I3C é mais uma substância que diminui o potencial de membrana mitocondrial.

2-In vivo o I3C é potente agente quimiopreventivo nas neoplasias hormônio-dependentes como o câncer cervical, de mama e de próstata. Estes efeitos são mediados pela supressão dos radicais livres, inibição da formação de carcinógenos que lesam o DNA, estímulo da 2-hidroxilação do estrógeno (inativação do estrógeno), inibição da angiogênese e indução da apoptose. Acresce a forte atividade hepato protetora contra vários tipos de carcinógenos, devido a indução da enzima p-450 (Safe-2008, Aggarwal-2005 , Sarkar-2004 , Manson-2005 , Kim-2005 , Naugler-2008 , Mori-1999).

 

Sabemos que os estrógenos do meio ambiente contribuem para o aumento da incidência de câncer de mama na mulher e disfunções sexuais no homem tanto no desempenho sexual como na reprodução (Sharpe-1993, in Colburn-1992). Um estudo antigo, porém sério, já identificava a presença de 17-beta-estradiol (E2), em amostras ambientais (Shore-1993). Compostos fenólicos industriais (Soto-1991, Krishnan-1993) e pesticidas organoclorados e análogos do DDT (Bulger-1983, Kupfer-1976, Hammond-1979) possuem atividade estrogênica.  Mostrou-se que o aumento de bifenois policlorinados no tecido adiposo da mulher, assim como o aumento sérico de 1,1 dicloro-2,2-bis (p-clorofenil) etileno se associa com o aumento do risco de câncer de mama (Wolff-1993, Falck-1992).
Mais uma vez os produtos naturais nos protegem, assim a ingestão de vegetais ricos em indol-3-carbinol, assim como de retinoides, lignanos, flavonóides e ácidos anacárdicos  (extratos de cashew)  protegem homens e mulheres do estrogênio do  meio que vivemos (Lacroix-1980 , Scambia-1991 , Kubo-1993 , Liu-1994 , Jellink-1993 , Baldwin-1992 , Bradlow-1991).


A maioria dos fatores de risco do câncer endometrial está associada com a exposição prolongada ou a quantidades aumentadas de estrógeno. O estrógeno é um potente mitógeno do útero e a exposição prolongada por menarca precoce ou menopausa tardia e o seu aumento por reposição hormonal de ginecologistas afoitos, aumenta o risco de câncer. Em 2001, Leong mostrou que o 3,3’-di-indolil-metano (DIM) provocou efeito citostático em células Ishikawa do câncer endometrial humano aumentando em 4 vezes a expressão do TGF-alfa em 24 horas de exposição. Os níveis da proteína TGF-alfa aumentou mais que 10 vezes. A inibição do TGF-alfa impede o efeito do DIM.


Em 1978, Wattenberg já mostrava que a administração por 8 dias dos indóis I3C e DIM  ou como dose única 20 horas antes da indução do câncer de mama em ratas com o antraceno  inibiu fortemente a formação deste câncer. Observou também inibição da formação do câncer de estômago induzida pelo benzo-pireno. A indol-3-acetonitrila outro indol encontrado nas crucíferas não mostrou atividade antitumoral.


Em 1990, Morse mostra que o I3C inibe a formação de tumor de pulmão de camundongos injetados com a nitrosamina do tabaco (NNK). Observou também aumento da metilação do DNA hepático e fato muito interessante a diminuição da metilação do DNA pulmonar provocada pelo agente carcinógeno. A metilação do DNA inibe genes supressores de tumor (Felippe-2004).


Em 1994, Liu mostrou que o I3C formando o indol-3,2-bcarbazol (ICZ) possui atividade antiestrogênica em células MCF-7 do câncer de mama humano, entretanto, em determinadas situações pode apresentar leve ação estrogênica. Este achado não foi mostrado em outros estudos.


Em 1995, Chen mostrou que o ICZ é um potente indutor da enzima CYP1A1 nas células do hepatoma murino (Hepa-1). O ICZ -indol-3,2-bcarbazol- é produzido in vivo e in vitro no trato gastrointestinal a partir das crucíferas em reações ácidas específicas e também a partir do triptofano como sub-produto bacteriano. O CYP1A1 é uma enzima da fase1 envolvida no metabolismo de muitas drogas e carcinógenos e também responsável pela inativação do estradiol nos tumores de mama. O ICZ é semelhante em vários aspectos ao potente agente poluidor do meio ambiente o TCDD (2,3,7,8-tetraclodibenzeno-p-dioxina). Ambos possuem forte atividade anti estrogênica , incluindo a inibição de células estrógeno dependentes do tumor de mama humano. Acresce que ambos ICZ e TCDD induzem o aumento da atividade do CYP1A1 in vivo e em cultura de células, entretanto o ICZ é isento de efeitos colaterais.


Em 1998, Carolina Covert mostra pela primeira vez na literatura que o I3C inibe a expressão da CDK-6 (ciclina dependente da kinase-6) e induz parada do ciclo celular em G1 em células MCF-7 do câncer de mama humano de uma forma independente do receptor estrogênico.


Em 1999 a mesma pesquisadora mostra que tanto o I3C como o tamoxifeno cooperam para a parada do ciclo celular em células MCF-7 do câncer de mama humano e que ambos funcionam bem melhor do que quando usados em separado. Somente quando administrados em conjunto eles conseguem inibir quase que totalmente a fosforilação da proteína retinoblastoma provocando a parada da proliferação celular neoplásica.


Em 2001, Cram mostra que o I3C inibe a expressão da CDK-6 em células MCF-7 do câncer de mama humano por diminuição da sua transcrição agindo na Sp1 (promoter specific transcription factor 1) na zona promotora do CDK-6 no DNA.


Em 2002, Hong mostrou que o 3,3’-di-indolil-metano (DIM) induziu inibição do ciclo celular em G1 que variou de 51 a 79% das células do câncer de mama humano estrógeno dependente e estrógeno independente. Este fato foi acompanhado pela ativação da expressão do p21 mediado pelo Sp1 (promoter specific transcription factor 1). Este trabalho foi corroborado por Firestone em 2003.


Em 2001, Chen mostrou que tanto o I3C como o DIM induzem apoptose em 3 linhagens de células do câncer cervical humano in vitro e no epitélio cervical pré-neoplásico murino in vivo submetido ao HPV16 transgênico. Verificou também que o DIM é mais potente que o I3C.                                                                                                                                                                  
Emprego do indol-3-carbinol em clínica
Naik em 2006 usa o I3C no tratamento da neoplasia vulvar intra epitelial, diagnosticada por histologia. As pacientes receberam 200 ou 400mg /dia de I3C de uma forma randomizada. Houve significante melhoria da sintomatologia clínica (prurido e dor) e a aparência à vulvoscopia após o I3C por 6 meses com as duas doses. O tamanho e a gravidade da lesão também diminuíram no histopatológico.  Entretanto, as biopsias das piores áreas da neoplasia vulvar não revelaram melhora em 6 meses de tratamento.   


Reed em 2006 completou a fase I do uso do I3C em mulheres com alto risco de câncer de mama.. Elas receberam doses de 400, 600, 800, 1000 e 1200mg de I3C. O indol-3-carbinol não é detectado no plasma, a única substância que aparece no plasma é o DIM. Na dose de 400mg de I3C o DIM no plasma é de 61 ng/ml e na dose de 1000mg o DIM é de 607 ng/ml. Doses maiores que 1000 mg /dia de I3C não aumentam a concentração de DIM no sangue.  A dose de 400mg 2 vezes ao dia por 8 semanas não provocou efeitos náuseas ou distúrbios gastrointestinais. Quando o I3C está contaminado com 3-metil-indol, o odor é desagradável e provoca náuseas e vômitos.


Conclusão


Estamos diante de mais um produto manufaturado pela mãe Natureza que protege as células dos mamíferos do planeta Terra. É certo que não teremos o apoio de qualquer tipo de indústria no tocante a trabalhos científicos com estas substâncias. É dos médicos a responsabilidade de bem empregar os conhecimentos aqui descritos para melhorar a qualidade e expectativa de vida dos pacientes que portam células neoplásicas, células em sofrimento que necessitam de cuidados e não de execução.
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