José de Felippe Junior

O benzaldeido é um composto químico constituído por um anel benzeno com um carbono aldeído . É o representante mais simples dos aldeídos aromáticos e encontra-se na natureza em muitos alimentos. Ele dá ao café e ao chocolate o aroma especial. Possui um odor parecido com o das amêndoas sendo o componente primário do extrato oleoso das amêndoas amargas. Pode ser extraído de várias fontes naturais como damasco, cerejas e folhas do louro na sua forma simples e nas sementes de pêssego na sua forma combinada com glicosídeo (amigdalina). A amigdalina é usada no tratamento do câncer há muitos anos, sendo conhecida como “laetrile”, que se transforma no organismo em benzaldeído, glucose e cianeto de hidrogênio (HCN).

Sinônimos: aldeído benzóico, óleo essencial artificial de amêndoa, benzenocarbonal, benzeno carboxaldeído, óleo artificial de amêndoa, óleo de amêndoa amarga. Fórmula: C6H5CHO .

Em 1980, Mutsuyuki Kochi e colaboradores publicam o trabalho mais importante da literatura médica sobre a atividade antitumoral do benzaldeído em seres humanos, medicamento de baixo custo e atóxico.

Noventa pacientes com carcinoma inoperável em estagio terminal e 12 pacientes em sérias condições clínicas com outros tipos de tumores receberam por via oral ou retal o benzaldeído, na forma de betaciclodextrina - benzaldeído (CDBA), na dose de 10mg/kg/dia de benzaldeído, divididas em 4 doses.

Somente se considerou os pacientes que tomaram regularmente o benzaldeído por um período superior há 1 mês. Desta forma, 57 pacientes foram considerados no estudo clínico: destes, 19 pacientes responderam completamente, 10 responderam parcialmente (acima de 50% de regressão) e 26 apresentaram leve melhora ou permaneceram estáveis. Para todos os pacientes que responderam, uma longa duração da resposta sempre esteve associada com um longo período de tratamento com o CDBA. Foi possível verificar algo de muito interessante: no carcinoma epidermoide houve a diferenciação do tumor em células epidermoides normais queratinizadas. Também se observou diferenciação de um adenocarcinoma retal.

Histórico:

Os estudos se iniciaram com Takeuchi que empregou uma fração volátil extraída do figo, no carcinoma de Ehrlich de camundongos. Entre 1965 e 1975, 83 pacientes foram tratados pela via intravenosa com a fração volátil do figo. Esta fração, de difícil padronização, foi efetiva em 12 pacientes, 4 dos quais respondeu completamente , enquanto que não se observou resposta nos 71 pacientes restantes. Estudando o componente carcinostático da fração volátil do figo, identificou-se que o agente eficaz era o benzaldeído.

Medicamento:

Como o benzaldeído é muito pouco solúvel em água ele não é adequado para injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Desta forma preparou-se uma inclusão betaciclodextrina-benzaldeido que foi administrada na forma de tabletes ou de supositórios. A quantidade de benzaldeído no CDBA é de 8.3%, e assim 6g de CDBA contém cerca de 500mg de benzaldeído.

Resultado do estudo:

Todos os pacientes que entraram no estudo possuíam confirmação histológica do diagnostico tumoral. Os pacientes já haviam se submetido a todo tipo de tratamento convencional tais como, cirurgia, quimioterapia e ou radioterapia, sem sucesso terapêutico e com progressão da doença maligna.

Dos 57 pacientes, 32 eram homens, 15 eram mulheres e todos se encontravam em estágio bem avançado da doença maligna, sendo considerados pacientes terminais. A idade dos pacientes variou de 4 a 82 anos com média de 53 anos. Os tipos de câncer eram os mais variados: leucemia mielocítica aguda (2), linfoma maligno (2), mieloma múltiplo (1), leiomiosarcoma (1) e os seguintes carcinomas: língua (4), parótida (2), pulmão (9), mama (2), esôfago (2), estomago (10), fígado (6), pâncreas (4), colon (1), reto (3), rins (2), cérebro (3), bexiga (2) e seminoma de testículo (1).

Neste estudo a administração do benzaldeído durou 2 anos e 5 meses e todos os pacientes foram observados por 2-4 semanas a mais de 2 anos.

Segundo Kochi, dos 57 pacientes com câncer terminal, 19/57 ou 33% apresentaram remissão completa do tumor; 10/57 ou 17,5% apresentaram remissão parcial (acima de 50% de regressão); 19/57 ou 33% estavam melhorando ao ser escrito o trabalho; 7/57 ou 12,3% permaneceram com a doença estável e em 2 pacientes houve progressão da doença.

Dos 9 carcinomas de pulmão , 3 apresentaram remissão completa, 3 remissão parcial , 1 se estabilizou e 2 apresentaram progressão da doença.

Três dos 4 pacientes com carcinoma epidermoide de língua haviam recebido previamente radioterapia e quimioterapia e todos se encontravam em péssimas condições clínicas no início do tratamento. Após 1,5 a 6 meses de CDBA, todos os pacientes com câncer de língua alcançaram remissão completa. Nestes 4 pacientes houve um fato muito interessante: a diferenciação maligna para células epidermoides normais e queratinizadas.

Uma paciente de 83 anos com adenocarcinoma de reto e obstrução quase completa do canal anal, respondeu completamente ao CDBA não sendo necessária a cirurgia, pois as fezes agora passavam livremente pelo canal anal. Aqui também se observou diferenciação do adenocarcinoma em células normais.

Um menino de 4 anos com leucemia mielocítica aguda, já havia recebido nos últimos 10 meses, adriamicina, arabinoside citosine, vincristina , prednisolona e como manutenção o methotrexate, entretanto, sem conseguir remissão do quadro leucêmico . Dez dias após o início do tratamento com CDBA, ele obteve remissão completa do quadro leucêmico e na evolução as plaquetas, leucócitos e hemoglobina retornaram aos valores normais. A remissão completa durou mais do que 4 meses e não houve efeitos tóxicos durante o tratamento.

Apesar da persistente administração oral do CDBA, cerca de 500mg/dia de benzaldeído por mais de 1 ano , não se observou efeitos tóxicos ou reações colaterais hepáticas ou renais, nem se observou leucopenia, trombocitopenia, anemia, anorexia, vômitos ou queda de cabelo. A resposta terapêutica perdurou enquanto o paciente ingeriu o medicamento.

Vários tipos de tumor apresentam diferentes sensibilidade ao benzaldeído, assim no leiomiosarcoma doses de 30mg / dia se mostraram muito eficazes, já no carcinoma epidermoide ou no adenocarcinoma são necessárias doses de 300 a 500mg/dia.

Estes dados foram transcritos literalmente do trabalho de Kochi , isto é, não devemos aceitar estes resultados como definitivos, pois, são muito bons e os pacientes muito graves. É querer muito de somente uma droga . Não encontramos repetições de trabalhos semelhantes na literatura médica.

Em 1985, Kochi utiliza um derivado do benzaldeído, o 4,6-benzilideno-alfa-D-glicose (BG) , em 65 pacientes com carcinoma inoperável de diversos tipos, em estagio avançado. A dose foi de 720-1800 mg/m2 diariamente pela via intravenosa. Houve resposta em 55% dos pacientes: 7 alcançaram resposta completa; 29 conseguiram resposta parcial ; 24 permaneceram estáveis e 5 mostraram progressão da doença. Não houve efeitos colaterais e foi evidente o aumento da sobrevida.

Em 1990, Tatsumura empregou o BG, intravenoso, em 24 pacientes: 11 casos de tumor primário de pulmão, 4 câncer metastático de pulmão, 5 câncer gástrico e 1 caso de cada um dos seguintes tipos de câncer: colon, fígado, pâncreas e próstata. Houve resposta benéfica em 10/24 pacientes ou em 41,7% dos casos. Observou-se duas remissões completas: metástase pulmonar de câncer de mama e metástase de fígado de câncer gástrico.

Mecanismo de Ação :

Em seu magnífico livro intitulado “The Living State” , Albert Szent-Gyorgy, o descobridor da vitamina C , afirma que todas as substâncias químicas aceptoras de elétrons possuem a capacidade de abolir a proliferação das células malignas e o benzaldeído é um excelente aceptor de elétrons. Aceptores de elétrons ou de íons hidrogênio são agentes oxidantes que aumentam a desaturação eletrônica. Pois bem, para este premio Nobel em Química, o nível de desaturação eletrônica domina a evolução – domina a vida.

As células normais encontram-se no estado “beta” : luz – metabolismo aeróbio , onde predomina a desaturação e a oxidação.O motor destas células é o OXIGÊNIO.

As células cancerosas estão no estado “alfa”, o mais arcaico da nossa evolução : escuridão – metabolismo anaeróbio, onde predomina a saturação e o estado redutor. Neste regime o mecanismo de sobrevivência é a proliferação celular. O motor destas células é o HIDROGÊNIO.

À ameaça de morte ou severa lesão a célula descarta o estado beta; descarta o pesado mecanismo oxidativo – metabolismo aeróbio ( mitocôndria - fosforilação oxidativa) - desaturação e passa para o mais simples estado alfa: metabolismo anaeróbio- redutor – proliferativo. É um estado onde predomina a saturação eletrônica – estado primitivo de sobrevivência.

De acordo com esta teoria, que já foi comprovada em experimentos in vitro e in vivo, os agentes que favorecem a desaturação eletrônica (aceptores de elétrons) são substâncias altamente eficazes no tratamento do câncer e o benzaldeído é justamente uma destas substancias .

O benzaldeído abstrai elétrons de várias substancias do meio intracelular incluindo o GSH (glutationa reduzida) transformando-o em GSSG (glutationa oxidada) o que aumenta o potencial redox-oxidativo citoplasmático, isto é, o benzaldeído é um agente oxidante.

O disulfiram , inibidor da aldeído deidrogenase, potencia a queda do GSH provocada pelo acetaldeido (Vina-1980) e possivelmente o mesmo ocorra com o benzaldeído. Devemos nos lembrar que as substâncias que provocam queda do GSH estimulam indiretamente a atividade da glicose-6-fosfatodehidrogenase(G6PD), como mecanismo de defesa , aumentando a produção de NADPH na tentativa de corrigir o excesso de oxidação. Esta é a razão da necessidade de se inibir a G6PD e também a transcetolase do shunt das pentoses, para provocarmos uma oxidação sustentada e assim aumentarmos a eficácia desta estratégia anti câncer.

Há muitos anos atrás precisamente em 1935, Dixon sugeriu que a presença de agentes oxidantes poderia controlar o câncer e Baker em 1937 demonstrou está hipótese verificando que o aumento da glutationa oxidada (GSSG) era capaz de inibir a glicólise anaeróbia.
De fato, quando o meio intracelular é oxidante, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a oxidação, à medida que a GSSG (glutationa oxidada) é formada ela inibe a glicólise anaeróbia. A inibição da glicólise anaeróbia faz parar o ciclo celular (mitose) e a conseqüência é a diminuição da proliferação celular neoplásica com apoptose ou necrose da célula tumoral (Felippe-2004).

Quando o potencial redox é alto, as células estão em estágio quiescente,sem proliferação. Quando o potencial redox é alto, isto é, quando o meio intracelular é oxidante se formam pontes S-S de disulfeto (por ex: GS-SG). Estas pontes estabilizam a estrutura tridimensional das proteínas e nestas condições a proteína retinoblastoma (RBp) está defosforilada e portanto não ocorre a transcrição nuclear necessária para o avanço do ciclo celular e as células continuam no estado quiescente, sem proliferação. Fato importante é um outro efeito do potencial redox alto. Ele inibe o fator de transcrição nuclear NF Kappa-B, o qual diminui a proliferação celular, promove a apoptose da célula maligna e dificulta neoangiogênese tumoral (Felippe- 1990-1994-2003-2004-2005).

Se o meio intracelular é mantido oxidante consegue-se bloquear a proliferação celular maligna e a célula pode entrar na fase G0 ou sofrer citotoxicidade, posteriormente caminhando para apoptose e / ou necrose.
É muito interessante saber que as células cancerosas requerem apenas um leve aumento do potencial redox para cessarem a proliferação, entretanto este leve aumento deve ser contínuo e ininterrupto até acontecer a apoptose, porque se houver queda do potencial redox restaura-se a fosforilação da proteína retinoblastoma e as células voltam a proliferar (Felippe -2004-2005).

Desta foram, o crucial para vencermos esta luta é manter o meio intracelular oxidante por um período de tempo suficiente, o que se consegue com a administração contínua do benzoaldeído, para a célula acumular GSSG, inibir a glicólise anaeróbia, parar o ciclo celular e entrar em apoptose .

Recentemente surgiram inúmeros trabalhos em animais de experimentação inoculados com células de vários tipos de câncer humano e em cultura de vários tipos de células neoplásicas humanas, mostrando que o meio intracelular oxidante provoca parada do ciclo celular e apoptose pelos seguintes mecanismos:

1. acúmulo da proteína p53
2. ativação da cascata das caspases
3. ativação da deoxiribonuclease
4. defosforilação da proteína retinoblastoma
5. inibição da proteína-tirosina-kinase
6. inibição da Cdc25 fosfatase
7. inativação do cdK1
8. inibição da expressão da proteína Bcl-2
9. inibição do fator de transcrição nuclear NF-Kappa-B

Estes efeitos foram observados em mais de 20 tipos de câncer humano incluindo: mama, próstata, pulmão, astrocitomas, gliomas, tumores de cabeça e pescoço, tumores colo-retal, tumores de fígado, tumores de pâncreas, carcinoma epidermóide, etc. ( Felippe- 2004 – 2005).

Pettersen em 1983 mostra que o benzaldeído inibe a proliferação celular maligna interferindo no ciclo celular. Ocorre inibição das fases G1, S e G2 do ciclo celular provocando a parada da mitose.

O benzaldeído provoca alterações citomorfologicas e citotoxicidade em células de mamífero em cultura, compatíveis com inibição da síntese de DNA (Nishimura-1981)

Em 1987, Masuyama mostra que a betaciclodextrina-benzaldeído inibe metástases pulmonares do sarcoma tanto as espontâneas como as experimentais. Sugere que o benzaldeído possui efeito direto sobre o tumor e indireto sobre as células natural killer, células do sistema imune de capital importância no controle do câncer. No ano seguinte o mesmo autor mostra inibição de metástases de pulmão em camundongos propensos ao câncer. Ochiai e Masuyama já haviam mostrado em 1986 que a inibição das metástases pulmonares em camundongo atingia quase 100% de inibição, dependendo da dose de benzoaldeído empregada. Especificamente a inibição atingiu 73,8% , 85,6% e 95,7% respectivamente com as doses de 0,5, 5 e 25mg por camundongo, por dia. Demonstraram também que o benzaldeído abolia o efeito supressor do fluoracil sobre as células natural killer. O benzaldeído aumenta atividade da “lymphokine-activated killer cell activity” das células esplênicas quando junto com a interleucina-2 (Kuroki-1991).

Em 1987, Kano, revela que o benzaldeído aumenta a termo-sensibilidade de tumores malignos e inibe a temida termo-tolerância tumoral, o que aumenta drasticamente a eficácia da hipertermia no tratamento do câncer.

Em 2003, Li e colaboradores estudando um derivado do benzaldeído esclarecem vários pontos do seu mecanismo de ação: ele suprime a super-expressão do oncogene c-myc, inibe a função da oncoproteína Ras, aumenta a expressão do gene supressor de tumor: p53 e interrompe a via P46 associada à ativação da mitose, por mecanismo diferente da farnesylação da proteína Ras.

Em células humanas do tumor oral ( HSC-2,HCG) em cultura, o cloreto de cobalto reduz a atividade citotoxica do ascorbato de sódio, da curcumina e da dopamina, porém não interfere com os efeitos do benzaldeído (Sakagami-2000).

O benzaldeído da dieta e compostos estruturalmente relacionados inibem o metabolismo das nitrosaminas, potentes agentes inicializadores e promotores da carcinogênese (Morse-1995). Desta forma o benzaldeído, constituinte natural de varias sementes e frutos pode ser considerado como agente quimiopreventivo do câncer.

Outro efeito do benzaldeído é como potente inibidor parcial e reversível da enzima tirosinase (Kubo-1999 ; Nihei-2004).

Resumo dos mecanismos de ação do Benzaldeído

1. Aceptor de íons hidrogênio : bloqueio do motor da mitose
2. Inibe fases G1,S e G2 do ciclo celular
3. Inibe a síntese do DNA
4. Aumenta número e atividade das células natural “killer”
5. Aumenta a termo-sensibilidade do tumor e evita a termo-tolerância
6. Suprime a super-expressão do oncogene c-myc
7. Inibe a função da oncoproteína Ras
8. Aumenta a expressão do gene p53 – supressor tumoral
9. Interrompe a via P46 da mitose
10. Inibidor da tirosinase
11. Indiretamente : aumento da atividade da glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD)
    Efeitos com agente oxidante:
12. acúmulo da proteína p53
13. ativação da cascata das caspases
14. ativação da deoxiribonuclease
15. defosforilação da proteína retinoblastoma
16. inibição da proteína-tirosina-kinase
17. inibição da Cdc25 fosfatase
18. inativação do cdK1
19. inibição da expressão da proteína Bcl-2
20. inibição do fator de transcrição nuclear NF-Kappa-B

Por ser uma substância que não pode ser patenteada pela industria farmacêutica, não se investiu em trabalhos duplo cegos e randomizados.

Por ser atóxica pode ser administrada por longo tempo e assim manter um contínuo e ininterrupto aumento do potencial redox- oxidativo, com todos efeitos benéficos que proporciona a oxidação tumoral.

“Deixar de aprender é omitir socorro”

JFJ

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