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Câncer e Inibidores do STAT 3 : Curcumina , Partenolide e Resveratrol
 

                                                                               

outubro/2007

   José de Felippe Junior

“A verdadeira causa das DOENÇAS  e a MEDICINA  ainda não fizeram as pazes. É porque a MEDICINA ainda é muito jovem”

 

            STAT ou “signal-transducer-and-activator-of-transcription”  ou “transdutores de sinal e ativadores da transcrição” compreendem uma família de seis fatores envolvidos na transdução de sinais e na transcrição de fatores que desempenham importantes funções nas células normais do nosso organismo, tais como: resposta imune, diferenciação celular, inflamação, proliferação, regeneração e apoptose. Alguns componentes da família STAT também interferem na carcinogênese. Eles foram descobertos em 1993 por James Darnell (Shuai-1993).
            A principal proteína da família, o STAT 3  possui papel relevante na carcinogênese e foi descoberto em 1994 por Darnell e por Akira trabalhando em laboratórios diferentes (Zhong e Darnell-1994 ; Akira-1994). Esta proteína encontra-se no citoplasma em forma inativa e como a maioria das proteínas envolvidas na gênese do câncer é ativada por fosforilação. Uma vez ativa ela desencadeia a proliferação celular se houver energia proveniente da glicólise anaeróbia e impedimento da fosforilação oxidativa.
            A ocupação dos receptores das citocinas na superfície celular provoca a ativação da família janus kinase (JAK), uma das proteína-kinases, que fosforilam e ativam o STAT 3 o qual se encontra latente no citoplasma. A forma ativa é capaz de se translocar para o núcleo e induzir a transcrição de genes específicos. O principal componente da família JAK é o JAK 2.
            Vários outras kinases são capazes de fosforilar o STAT 3 : membros da família Src (hck,src), Erb B1, Erb B2, proteína-kinase C (PKC), c-fes, gp130 e receptor do fator de crescimento epitelial (EGF-R).
            O STAT 3 não funciona sozinho na sinalização da carcinogênese ele se comunica com vários outros fatores de transcrição como: PPAR-gama, Beta-catequina, NF-kappaB, fator induzido pela hipoxia-1alfa (HIF-1), c-myc, c-fos, c-jun, receptores dos glicocorticóides e receptores de estrógenos.
           
Fatores que ativam o STAT 3
            Vários fatores de crescimento e várias interleucinas  substâncias que sabidamente promovem a proliferação celular maligna são capazes de ativar (fosforilar) o STAT3 : ( in- Aggarwall-2006)

  1. Hormônio do crescimento (Gronowski-1995)
  2. EGF – fator de crescimento epidérmico
  3. IL-6
  4. IL-5 , IL-9 , IL-10 , IL-12 , IL-22
  5. TNF-alfa  -  fator de necrose tumoral-alfa
  6. TGF-alfa  - fator transformador de crescimento-alfa
  7. Oncostatin M
  8. Trombopoetina
  9. PDGF – fator de crescimento derivado das plaquetas
  10. Leptina

 

Outros fatores que ativam o STAT3 : 

  1. Estresse oxidativo de curta duração
  2. Mascar tabaco
  3. Hepatite C
  4. Raios ultravioleta B -  UVB
  5. Lipopolisacárideos  -  LPS
  6. Shock osmótico
  7. Progestinas (progesteronas sintéticas)

 

(Gatsios-1998 ,  Carballo-1999 , Nagpal-2002 , Yoshida-2002 , Carl-2004 , Sarcar-2004 , Ahsan-2005  , Proietti-2005)

            Acredita-se que o fator de crescimento epidérmico (EGF), responsável pela proliferação maligna de quase 30% de diferentes tipos de tumores, funcione ativando o STAT 3. A IL-6 a qual está relacionada com a proliferação do mieloma múltiplo, carcinoma renal, câncer de próstata e outras neoplasias também funciona ativando o STAT 3.
            O EGF e a IL-6 promovem a fosforilação do resíduo tirosina do STAT 3 o que desencadeia a proliferação celular maligna, a anti-apoptose e a neoangiogênese tumoral.
           
O STAT 3  regula a expressão de genes envolvidos na Carcinogênese
           
Para Turkson (1998) e recentemente para Schlessinger (2005) o STAT 3 é um dos principais mediadores da carcinogênese. O STAT 3 ativo (fosforilado) interfere na apoptose, na proliferação celular maligna , na neoangiogênese e na função do sistema imune (Gamero-2004 ; Kortylewski-2005). Ele provoca aumento da expressão dos genes Bcl-xL , Mcl-1 e survivina inibindo a apoptose ; aumenta a expressão dos genes c-myc e ciclin D1 que auxiliam a proliferação celular ; do gene matrix metaloproteinase-9 que é  mediador da invasão celular e do gene VEGF mediador da neoangiogênese (in- Aggarwal-2006).

Genes regulados pelo STAT 3 :

    1. Anti-apoptose
  1. Bcl-xL
  2. Bcl-2
  3. Mcl-1
  4. cIAP-2
  5. Survivina
    1. Progressão do ciclo celular
  1. Ciclin D1
  2. c-Myc
  3. c-fos
  4. p 21

 

    1. Invasão tumoral e metástases
  1. MMP-2
  2. MMP-9
  3. Beta-catequina
  4. VEGF
  5. hTERT
  6. IRF-1
  7. NLK
  8. MyD88
  9. RANKL
  10. TNF
  11. Beta-macroglobulina
  12. SOCS
  13. Angiotensinogênio
  14. Antiquimotripsina

O  STAT3  está constitutivamente ativo em diversos tipos de tumores:

1-    Câncer de mama  (Sartor-1997)
2-    Câncer de próstata  (Mora-2002)
3-    Carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço  (Masuda-2002)
4-    Câncer de nasofaringe  (Hsiao-2003)
5-    Câncer de pulmão de células não pequenas  (Song-2003 , Haura-2005)
6-    Tumor cerebral  (Schaefer-2002)
7-    Câncer de colon  (Lin-2005)
8-    Câncer de pâncreas  (Greten-2002)
9-    Câncer gástrico  (To-2004)
10-  Câncer de ovário  (Huang-2000)
11-  Mieloma múltiplo  (Catlett-1999)
12-  Leucemias e Linfomas  (Zhang-2002)   
13-  Sarcoma de Ewing  (Lai-2006)

            Não se compreende porque o STAT 3 está ativado constitutivamente em vários tipos de tumores. Bharat Aggarwall em revisão de 2006 discute várias possibilidades como mutação, deleção, desregulação das proteínas sinalizadoras, etc.
Felippe Jr, acredita que a ativação do STAT 3 seja mais um dos mecanismos de sobrevivência das células malignas. A célula normal quando agredida coloca em ação todo potencial adquirido nos milhões de anos de planeta Terra para sobreviver. A célula maligna, carne de nossa própria carne, também usa este potencial colocando em ação todos mecanismos disponíveis de sobrevivência: ativação de fatores que: 1- promovem a proliferação celular; 2- impedem a apoptose e 3- aumentam a geração de novos vasos.
            Um dos mecanismos que permitiu a sobrevivência do Homem no planeta foi a capacidade de regeneração e cicatrização das lesões, feridas e traumatismos. De fato, Dauer em 2005 mostrou que tanto a regeneração das feridas como o câncer são caracterizados por proliferação celular, remodelamento da matrix extracelular, invasão e migração celular e a formação de novos vasos e que tanto a regeneração tissular como o câncer utilizam mecanismos comuns de sinalização, entre eles o STAT 3.

Papel dos inibidores do STAT 3 na prevenção e no tratamento do câncer     
           
            A curcumina é um quimiopreventivo do câncer capaz de inibir várias vias de sinalização reguladas pelo STAT 3 :  JAK2, Src ,  ERB2  e  EGFR (receptor do EGF) ao lado de diminuir a expressão do Bcl-xL , da ciclin D1 , do VEGF  e  do  TNF. A curcumina também inibe a via JAK-STAT (Aggarwal-2004-2006).
            O partenolide inibe a ativação do STAT 3 provocado pela IL-6 e pela Janus kinase (JAK 1). Ele aumenta a produção intracelular de radicais livres de oxigênio e o pré-tratamento com antioxidantes,  como a n-acetil-cisteína,  inibem os efeitos do partenolide sobre o STAT 3 e o JAK 1 (Kurdi-2007).
            As atividades antitumorais do partenolide  são devidas: à inibição da ligação do DNA com o NF-kappaB e com o STAT 3; à redução da atividade da MAP kinase e à geração de radicais livres de oxigênio. Ele também reverte a resistência das células do câncer de mama ao fator de necrose tumoral relacionado à apoptose (TRAIL) e provoca apoptose destas células (Nakshatri-2004).
            Na verdade, vários polifenois de plantas podem suprimir a ativação do STAT 3:

  1. Curcumina  (Korutla-1994, Reddy-1994, Hong-1999, Natarajan-2002, Bharti-2003 , Kin-2003, Shishodia-2005, Chakravarti-2006 , Blasius-2006)
  2. Partenolide  (Sobota-2000)
  3. Resveratrol  (Wung-2005)
  4. Cucurbitacina  (Blaskovich-2003)
  5. Indirubina  (Nam-2005)
  6. Piceatanol  (Su-2000)
  7. Flavopiridol  (Lee-2006)
  8. Magnolol  (Chen-2006)
  9. Epigalocatequina-3-galato  (Masuda-2001)
  10. Chalcone

 

      Outras moléculas capazes de inibir a ativação do STAT 3 :

  1. salicilato de sódio
  2. ácido retinóico
  3. estatinas
  4. etanol.

   
Conclusão

      Com o passar dos anos são descobertos mais e mais sinalizadores, transdutores e receptores relacionados com a proliferação celular maligna, a diferenciação celular, a apoptose e a neoangiogênese tumoral. São fatores intracelulares muito antigos que estão sendo descobertos somente agora com a moderna tecnologia. Na verdade o estudo profundo das células normais revela a existência dos mesmos fatores existentes nas células malignas, somente que em estado latente, não ativo, não fosforilado.
      Todos esses fatores têm sido utilizados pelas células normais desde os primórdios de nossa existência, quando ainda éramos apenas seres unicelulares. Foram estes fatores que nos permitiram sobreviver aos extremos de temperatura, à escassez de alimentos (acidose), ao ar rarefeito (hipóxia), aos traumatismos, às feridas e às fraturas.
      As agressões com perigo de morte ativam as vias de sinalização e permitem a célula normal se proteger e sobreviver aos insultos e lesões.As células malignas são carne da nossa própria carne e assim sabem muito bem colocar em ação todas essas artimanhas de sobrevivência.
      Infelizmente as agressões fortes como a quimioterapia e a radioterapia, quando não conseguem erradicar 100% das células malignas, geram NF-kappaB e STAT 3 nas células que não morreram, tornando as células malignas sobreviventes ainda mais fortes e mais resistentes a novas investidas sanguinárias.
      Quando uma célula é exposta a insultos internos ou externos, químicos ou físicos ela entra em sofrimento. Sofrimento químico ou físico que podem levá-la à morte. Neste momento desencadeia-se os fatores de sobrevivência e a célula desesperadamente começa a proliferar, a se proteger da apoptose e a criar novos vasos para se nutrir : câncer.
       Precisamos encontrar substâncias que interfiram neste emaranhado de vias de sinalização sem provocar sofrimento das células malignas e tais substâncias já existem há muito tempo: curcumina, partenolide, resveratrol , ao lado de outras substâncias.
      Outro tipo de estratégia anticâncer é convencer as células malignas a, diplomaticamente, se tornarem menos malignas ou até benignas, em um fenômeno factível e conhecido como diferenciação celular.
      As células malignas, desesperadas, querem sobreviver a qualquer custo e para isto colocam em ação todos mecanismos potentes de sobrevivência. Esta é a razão de não conseguirmos controlar essa rebelião com apenas um elemento ou substância. Torna-se necessário utilizar um conjunto de estratégias químicas e físicas que funcionem em vários locais da célula transformada para interferir em vários pontos do processo proliferativo desenfreado (Felippe-2006-2007).

 

“As enfermidades são muito antigas e nada a respeito delas mudou. Somos nós que mudamos ao aprender a reconhecer nelas o que antes não percebíamos”
                                                                                        Charcot

Não vamos desistir desta luta.

“No mundo não há fracassados e sim desistentes”
                                                                 Confúcio

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